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Medizin

Prostatakrebs
Prostatakarzinom mit niedrigem Risiko: Abwarten oder therapieren?
© Colourbox

Niedrigrisiko-Prostatakarzinom

Unter welchen Voraussetzungen eine Active Surveillance empfohlen werden kann, wann Watchfull Waiting angebracht ist und bei wem das Prostatakarzinom aktiv behandelt werden muss. Einen Überblick über die aktuelle Studienlage gibt Yannic Volz, LMU München.

 

Das sogenannte Niedrigrisiko-Karzinom (Definition s.u.) hat sowohl ein niedriges Progressionsrisiko als auch ein sehr geringes Metastasierungsrisiko4,5. Lange Zeit spiegelten sich diese Aggressivitätsunterschiede nicht im klinischen Management wider und Niedrigrisiko-Patienten wurden standardmäßig einer radikalen Therapie zugeführt. Diese Übertherapie kann sich insofern problematisch auswirken, als dass auch bei Niedrig-risiko-Patienten relevante Inkontinenz-raten sowie Raten an erektiler Dysfunktion mit einem entsprechend negativen Einfluss auf die gesundheitsbezogene Lebensqualität nach definitiver Therapie beobachtet werden können6

Erst 2002 wurde mit der aktiven Beobachtung („Active Surveillance“ [AS]) eine neue „Therapieform“ für Niedrig-risiko-Prostatakarzinome etabliert7. Mit dieser sollte ein kurativer Therapieansatz vermieden werden, bis es zu einem klinisch signifikanten Fortschreiten der Erkrankung kommt. Im besten Falle können eine radikale Therapie und die damit verbundene Komorbidität sogar vermieden werden. Die verzögerte radikale Therapie zeigte sich hierbei gleichwertig effektiv zu einer sofortigen radikalen Therapie bei Erstdiagnose4. Aktuell ist ein Trend erkennbar, dass immer mehr Patienten im Rahmen der AS behandelt werden8, allerdings schwanken diese Zahlen in epidemiologischen Studien noch zwischen 19 bis knapp 50% aller Patienten mit einem Niedrig-risiko-Prostatakarzinom8,9.

Risikostratifizierung und Einschlusskriterien?

Für die Einteilung des Niedrigrisiko-Prostatakarzinoms finden sich unterschiedliche Ansätze in der Literatur. Sowohl die Europäischen Leit-linien der EAU (European Association of Urology) als auch die deutschen S3-Leitlinien orientieren sich hierbei an den sog. D‘Amico-Kriterien10,11. Hierbei wurden erstmalig Kriterien definiert, welche das Risiko eines biochemischen Rezidivs nach Strahlentherapie oder radikaler Prostatektomie klassifizierten12. Basierend hierauf liegt ein Niedrigrisiko-Prostatakarzinom vor, wenn die folgenden Kriterien zutreffen:

  •   PSA ≤ 10ng/ml
  •   Gleason-Score ≤ 6
  •  T-Stadium ≤ cT2a

Die Kriterien für den Einschluss in die AS werden in der deutschen Leitlinie aktuell wie folgt angegeben11:

  • PSA ≤ 10ng/ml
  • Gleason-Score ≤ 6
  • T-Stadium ≤ cT2a
  • Tumor in ≤ 2 Stanzen bei leitliniengerechter Entnahme von 10–12 Stanzen
  • ≤ 50% Tumorbefall pro Stanze

Zusätzlich gilt die allgemeine Empfehlung, dass Alter, Komorbidität und Lebenserwartung mit in die Entscheidung einzubeziehen sind. Ob ein Einschluss in die AS bei einem Gleason-Score von 3+4 = 7a erfolgen sollte, ist aktuell unklar und die deutsche Leitlinie empfiehlt dies nur im Rahmen klinischer Studien durchzuführen (Empfehlungsgrad B11).

Eine kanadische Kohortenstudie überwachte 85 Patienten mit einem mittleren Risikoprofil (Gleason-Score 7 oder PSA >15 ng/ml oder pathologisches Tumorstadium >T3) im Rahmen einer AS und nur 36 Patienten mussten einer definitiven Behandlung zugeführt werden13.

Diagnostik

Die lokale Größe des Tumors sowie der Gleason-Score müssen vor Beginn einer AS unbedingt bekannt sein. Ferner muss ein Prostatakarzinom mit mittlerem oder hohem Risiko ausgeschlossen werden. Generell sind die diagnostischen Schritte bei einer AS dieselben wie bei Verdacht auf ein Prostatakarzinom: Patienten mit einem erhöhten PSA-Wert und/oder einem suspekten digital-rektalen Tastbefund sowie einer Lebenserwartung von über 10 Jahren sollen laut aktuellen Leitlinien eine stanzbioptische Diagnosesicherung erhalten11.

Außerdem empfiehlt die S3-Leitlinie eine multiparametrische MRT (mpMRT)-Untersuchung der Prostata bei Patienten, welche eine AS in Erwägung ziehen (Empfehlungsgrad B11). Verschiedene Studien konnten zeigen, dass eine mpMRT die Detektion eines klinisch signifikanten PCa (≥ Gleason 7) ermöglicht14,15. Im mpMRT-Befund kann über das PI-RADS („prostate imaging - reporting and data system) die Wahrscheinlichkeit für das Vorliegen eines klinisch signifikanten PCa eingeteilt werden16.

Die Bildinformation kann zudem genutzt werden, um eine spezielle Stanzbiopsie der Prostata – die sogenannte Fusions-biopsie – durchzuführen. Große multizentrische Studien konnten bereits zeigen, dass mithilfe der Fusionsbiopsie ein signifikantes Prostatakarzinom genauer und besser diagnostiziert werden kann als mit einer konventionellen randomisierten Biopsie17,18.

Zusätzlich gibt es verschiedene Biomarker, welche Hinweise auf das Vorliegen eines signifikanten PCa geben können.  Beispielsweise kann die Messung von verschiedenen Isomerformen des PSA im Serum ein klinisch signifikantes PCa besser vorhersagen als das Gesamt- oder freie PSA19,20. Ob der Einsatz von zusätzlichen molekularen Biomarkern im Serum oder Urin bei der AS von Vorteil ist, ist aktuell noch unklar21 und aufgrund der unklaren Datenlage wird in der deutschen S3-Leitlinie bisher keine Empfehlung zur Biomarker-Kontrolle bei AS gegeben. Auch die europäische EAU-Leitlinie erwähnt aktuelle Studien zu Biomarkern, spricht aber keine Empfehlung aus10.

Active Surveillance – Follow-up und Kontrollen

Regelmäßige und intensive Kontroll-untersuchungen sind notwendig, um ein Fortschreiten des Prostatakarzinoms (aktive (!) Beobachtung) oder auch ggfs. eine falsch-negative Indikationsstellung früh erkennen zu können. Wann und welche Follow-up-Untersuchungen zu erfolgen haben, ist in der deutschen S3-Leitlinie klar definiert11:

 

  • In den ersten 2 Jahren alle 3 Monate eine PSA-Kontrolle sowie digital-rektale Untersuchung, bei stabilem PSA-Wert kann der Abstand auf 6 Monate erhöht werden (Empfehlungsgrad A).
  • Patienten mit mpMRT und Fusionsbiopsie sollen eine Re-Biopsie mit erneutem mpMRT nach 12 Monaten erhalten (Empfehlungsgrad B).
  • Patienten ohne mpMRT sollen ein mpMRT und eine gezielte Re-Biopsie nach 6 Monaten erhalten (Empfehlungsgrad B). 
  • Danach sollten Biopsien in den ersten 3 Jahren alle 12 bis 18 Monate durchgeführt werden, bei weiterhin stabilem Befund daraufhin alle 3 Jahre.

Allerdings ist die Rolle des MRT im Rahmen der Re-Biopsie noch nicht abschließend geklärt. Nassiri et al.22 konnten zwar zeigen, dass ein mpMRT der Prostata einen lokalen Progress verglichen mit der Biopsie früh erkennen kann, allerdings kann es in bis zu 15% auch zu falsch-negativen Befunden kommen23. Daher ist die alleinige Kontrolle per mpMRT ohne Biopsie aktuell nicht empfohlen und auch bei stabilem mpMRT-Befund wird zu einer Re-Biopsie geraten.

Kriterien für den Abbruch der Active Surveillance

Der Abbruch der AS sollte erfolgen, sobald eines der oben genannten Einschlusskriterien nicht mehr erfüllt ist. Nach Abbruch der AS sollte die Gesamtsituation neu evaluiert werden und eine definitive Therapie oder ggfs. ein „watchful waiting“ begonnen werden.

In der aktuellen S3-Leitlinie wird zudem empfohlen, die AS zu beenden, wenn die PSA-Verdopplungszeit unter 3 Jahren liegt11. Es ist allerdings umstritten, inwiefern der PSA-Verlauf oder die Anzahl der positiven Stanzbiopsien mit dem „upgrading“ bzw. „upstaging“ zusammenhängt.

In der großen multizentrischen, prospektiven PRIAS-Studie von Bokhorst et al. konnte gezeigt werden, dass die Anzahl der positiven Stanzbiopsien und der PSA-Verlauf keine Vorhersagekraft besitzen24. Im Falle einer Änderung der Abbruchkriterien im Hinblick auf PSA-Dynamik und positiven Stanzbiopsien würde die Anzahl an Patienten, welchen eine AS angeboten werden könnte, um 10% ansteigen, ohne das Risiko einer onkologischen Progression zu erhöhen25.

Abschließend kann der Wunsch des Patienten zum Abbruch der AS führen. Rund 6% der Patienten brechen eine AS ab, ohne klinischen oder diagnostischen Hinweis auf ein Fortschreiten der Erkrankung26. Allerdings lässt sich die Abbruchwahrscheinlichkeit durch eine enge Arzt-Patienten-Beziehung sowie regelmäßige Aufklärung positiv beeinflussen27.

Outcome klinischer Studien und Ausblick

Bisherige Ergebnisse klinischer Studien bestätigen die AS als sichere Therapiemöglichkeit im Falle eines Niedrigrisiko-Prostatakarzinoms. In der bisher größten Vergleichsstudie, der randomisiert--kontrollierten PROTECT-Studie, wurden an 1.643 Patienten 3 zufällig zugeloste Therapieverfahren (radikale Prostatektomie, perkutane Bestrahlung oder Monitoring) miteinander verglichen28. Hier zeigte sich nach 10 Jahren kein signifikanter Überlebensunterschied im krebsspezifischen Überleben sowie im Gesamt-überleben zwischen den Gruppen. Allerdings kam es in der Monitoring-Gruppe häufiger zu einer Metastasierung.

Zu beachten ist allerdings, dass sich die Einschlusskriterien für das Monitoring deutlich von den in den Leitlinien erwähnten unterscheiden und die Nachsorge ebenfalls lediglich mit PSA-Kontrollen ohne Biopsie und DRU erfolgte.

Klotz et al. untersuchen AS an 993 Patienten in einem Zeitraum von 15 Jahren26. Während dieser Zeit verstarben lediglich 15 Patienten (1,5%) an ihrem Prostatakarzinom. Weiter konnten auch Tosoian et al. mit einer krebspezifischen Überlebensrate von 99,5% nach 10 und 15 Jahren belegen, dass die AS eine sichere Therapiealternative ist29.

In Anbetracht dieser Ergebnisse wird die AS auch in Zukunft eine große Rolle im klinischen Management von Niedrigrisiko-Prostatakarzinomen spielen30.


Yannic Volz, Dr. med. Michael Chaloupka, Prof. Christian G. Stief, PD Dr. med. Alexander Kretschmer

Korrespondenz-Adresse:
Yannic Volz, Urologische Klinik und Poliklinik,
Klinik der Universität München,
Campus Großhadern,
Ludwig-Maximilians-Universität München

E-Mail:  yannic.volz(at)med.uni-muenchen(dot)de

 

Literatur erhältlich bei weber(at)ohv-online(dot)de

Prostatakarzinom in Zahlen

Mit rund einem Viertel an neudiagnostizierten Krebserkrankungen ist das Prostatakarzinom (PCa) die häufigste Krebs-erkrankung des Mannes in Deutschland. Die Zahl der Neu-erkrankungen liegt bei ca. 60.000 Männern pro Jahr und das mittlere Erkrankungsalter liegt bei 69 Jahren1. Gemessen an den tödlich verlaufenden Tumorerkrankungen bei Männern steht das PCa an der zweiten Stelle. Allerdings ist die Prognose gut: die 10-Jahres-Überlebensrate liegt bei ca. 90%1. Das Risiko an einem PCa im Laufe des Lebens zu erkranken liegt bei ca. 40%, jedoch werden nur 10% symptomatisch und nur 3% versterben an ihrem PCa2. Diese Zahlen verdeutlichen die Heterogenität der Erkrankung, weswegen in der klinischen Beurteilung Risikoklassifikationen von essenzieller Bedeutung sind3.