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Medizin

Rheumatisch veränderte Hände
Neben den etablierten Indikationen werden Biologika derzeit in weiteren neuen Anwendungsgebieten untersucht wie etwa Bindegewebserkrankungen, inflammatorischer Myositis und Vaskulitis.
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Biopharmazeutika in der Rheumatologie –die (R)evolution geht weiter

Im Jahr 2017 waren sechs von zehn der weltweit umsatzstärksten Medikamente Antikörper – davon sind vier zur Behandlung rheumatischer Erkrankungen zugelassen. Heute sind Biologika wie die TNF--Inhibitoren ein wichtiges therapeutisches Standbein, aber die nächste Generation ist bereits in der klinischen Entwicklung.

Erkrankungen des rheumatischen Formenkreises umfassen mehr als 150 verschiedene Störungsbilder, unter denen mehr Menschen leiden als in jeder anderen Indikation1. Die Einführung der Biopharmazeutika hat die Therapielandschaft dieser schweren und komplexen Krankheiten revolutioniert. Die Entwicklung begann mit der Immunisierung von Mäusen zur Gewinnung von Nager-Antikörpern. Aufgrund der raschen und teilweise erheblichen Abwehrreaktionen arbeitete man sehr schnell daran, die Immunogenität dieser Antikörper durch die Verringerung von Fremdantigenen zu reduzieren.

Auch kleine Indikationen profitieren

1994 wurde von der FDA der erste chimäre Antikörper zugelassen. Mit dem anti-CD20-Antikörper Rituximab ist ein Vertreter dieser Antikörper-Generation bis heute ein wichtiges therapeutisches Standbein nicht nur in der Rheuma-tologie. Seine „Karriere“ in der Rheumatherapie ist beispielhaft für andere Biopharmazeutika. Die Biologika wurden anfangs vor allem für die großen „Rheuma-Volkskrankheiten“ entwickelt, vor allem für die rheumatoide Arthritis (RA). Inzwischen profitieren auch die kleineren Indikationen von ihnen.

Rituximab gehört in Kombination mit Methotrexat fest zum Therapierepertoire bei RA. Inzwischen ist der Antikörper auch zur Therapie ANCA(antineutrophile zytoplasmatische Antikörper)-assoziierter Vaskulitiden wie der Granulomatose mit Polyangiitis und mikroskopische Polyangiitis zugelassen.

Mit der Einführung des chimären monoklonalen Antikörpers Infliximab und des humanen Fc-Fusionsantikörpers Etanercept in den USA im Jahr 1998 begann ein fast beispielloser therapeutischer Siegeszug in zahlreichen rheumatologischen Indikationen bis hinein in die Ophtalmologie und Gastroenterologie. Und die neueren, gegen den IL-6-Rezeptor gerichteten humanisierten monoklonalen IgG1-Antikörper wie Tocilizumab haben sich auch bei Vaskulitiden der großen Blutgefäße wie der Riesenzellarteriitis und der Takayasu-Arteriitis als Alternative zu einer Glukokortikoid-Therapie oder anderen Immuntherapeutika etabliert.

Biopharmazeutika heute …

Die Entwicklung humanisierter bzw. vollhumaner Antikörper bedurfte jedoch nochmals eines grundlegenden biochemischen Innovationssprunges, der 2018 mit der Verleihung des Nobel- preises für Chemie an George Smith und Sir Gregory Winter gewürdigt wurde. Therapeutisches Ergebnis war 2002 die FDA-Zulassung für Adalimumab, das heute weltweit zu den umsatzstärks-ten Biopharmazeutika gehört. Die heutige Biologika-Generation entfaltet ihre Wirksamkeit vor allem dadurch, indem sie entweder gezielt bestimmte Entzündungszellen hemmt, zerstört oder durch Bindung an pro-entzündliche biologisch aktive Zielproteine deren Funktion blockiert. Die ersten monoklonalen Antikörper zielten auf die Blockade von Tumornekrosefaktor  (TNF-), weitere Biologika neutralisierten das Interleukin-1 bzw. Interleukin-6, zielten auf die Zerstörung von B-Lymphozyten oder die Hemmung von T-Lymphozyten. In den letzten Jahren wurden Antikörper gegen weitere Zytokine entwickelt und zugelassen wie Ustekinumab, das Interleukin-12 und Interleukin-23 blockiert, darüber hinaus Secukinumab, das Interleukin-17a hemmt. Diese Medikamente verbessern das Outcome bei Patienten mit Psoriasis vulgaris, Psoriasis-Arthritis oder einer Spondyloarthritis signifikant. Bei der RA werden derzeit bereits Konzepte für eine Deeskalation der Immuntherapie erarbeitet.

… und in der Zukunft

Inzwischen wird eine ganze Armada unterschiedlicher Biopharmazeutika bereits in klinischen Studien für eine weiter verfeinerte immunologisch wirksame Therapie untersucht. Dazu gehören „bewaffnete“ Antikörper-Wirkstoff-Konjugate (Armed Drug Conjugates; ADC), beispielsweise Antikörper-Zytokin-Konjugate wiedas vollhumane F8/IL-10-Immunzytokin Dekavil bei der RA. Ein weiterer Ansatz, der in den kommenden Jahren größere therapeutische Bedeutung erhalten dürfte, sind bispezifische Antikörper (bispecific monoclonal antibody, BsMAb), auch als Hybrid-Antikörper. Diese Immunkonjugate, die aus Bestandteilen von zwei unterschiedlichen monoklonalen Antikörpern aufgebaut sind, wurden bereits in der 60er Jahren entwickelt und können mit mehr als nur einem Oberflächenantigen interagieren. Von Ihnen verspricht man sich insbesondere eine erhöhte zytotoxische Wirksamkeit2.

Biosimilars in der Rheumatologie

Die großen technologischen Fortschritte in der Bioanalytik und -technologie sind auch für die Herstellung biosimilarer Biopharmazeutika von Nutzen. Was in der Vergangenheit unmöglich schien, ist heute Realität: Komplexe Biosimilars wie Antikörper bis in alle Details zu charakterisieren und in industriellem Maßstab herzustellen und die für die Zulassung erforderlichen Qualitätskriterien von Charge zu Charge sicher zu erfüllen. Biosimilars erweitern damit auch in der Rheumatherapie das Portfolio.

Nach erfolgtem Nachweis der Vergleichbarkeit mit dem Referenzprodukt kann die Zulassung auf alle Indikationen des Referenzproduktes erweitert (extrapoliert) werden3. Diese Extrapolation ist laut Stellungnahme der Arzneikommission der deutschen Ärzteschaft (AkdÄ) keine Vereinfachung der Biosimilars-Zulassung. Sie entspricht der Regelung für Referenzarzneimittel bei Änderung des Produktionsprozesses. Die im Rahmen der Biosimilar-Zulassung durchgeführte klinische Studie dient nur dazu, auszuschließen, dass zwischen dem Biosimilar und dem Referenzprodukt Unterschiede bestehen.

Dr. Alexander Kretzschmar


Literatur: 1. Smolen JS Ann Rheum Dis 2004, 63: 329; 2. Schmid AS & Neri D Nat Rev Rheumatol 2019 Feb 27. doi: 10.1038/s41584-019-0188-8; 3. Leitfaden der Arzneikommission der deutschen Ärzteschaft (AkdÄ) „Biosimilars“, Version 1.1., August 2017. Online unter www.akdae.de/Arzneimitteltherapie/LF/PDF/Biosimilars.pdf