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Onkologie


© iStock/Dr_Microbe

Hormonsensitives Prostatakarzinom

Aktuelle medikamentöse Therapien im metastasierten Stadium – ein Überblick von Prof. Dr. Christian Schwentner, Stuttgart

Ein metastasiertes hormonsensitives Prostatakarzinom (mHSPC) liegt vor, wenn der Tumor metastasiert ist und auf eine Androgendeprivationstherapie (ADT) anspricht. Es kann sich entweder aus dem lokalen oder lokal fortgeschrittenen Stadium entwickeln (progredientes mHSPC) oder der Tumor ist zum Zeitpunkt der Diagnose bereits metastasiert (denovo mHSPC).

Die Androgendeprivations-therapie (ADT), bestehend aus einem Agonisten (Analogon) oder Antagonisten des Luteinisierenden-Hormon-Releasing-Hormons (LHRHa) oder einer Orchiektomie, war jahrelang die Primärtherapie des mHSPC. Patienten erlitten jedoch trotz eines initial häufig guten Ansprechens innerhalb von im Median 2–3 Jahren einen Progress zum metastasierten kastrationsresistenten Prostatakarzinom (mCRPC), das letztlich tödlich endet.

Option Chemotherapie

Aufgrund von Ergebnissen der Studien CHAARTED und STAMPEDE wurde Docetaxel in Kombination mit einer ADT in den meisten Leitlinien als Therapieoption empfohlen. Die Behandlung erfolgte bis 2019 außerhalb der Zulassung von Docetaxel.

Die Studie STAMPEDE ist eine multizentrische, kontrollierte, offene, mehr-armige, mehrstufige Phase-III-Studie, die diverse Therapieansätze in verschiedenen Prostatakarzinom-Stadien untersucht. In Arm C wurden 1.086 Patienten mit mHSPC eingeschlossen. Die Probanden erhielten 1:2 randomisiert entweder den damaligen Standard of Care (SOC) ADT in Kombination mit sechs Zyklen Docetaxel (75mg/m2 alle drei Wochen) oder nur SOC (alleinige ADT).

In die multizentrische, randomisierte, open-Label Phase-III-Studie CHAARTED waren 790 Patienten mit mHSPC eingeschlossen worden, welche eine Kombinationstherapie aus Docetaxel (75mg/m2) und einer ADT oder eine alleinige ADT erhielten. Unter Docetaxel plus SOC wurde in der STAMPEDE-Studie im Vergleich zu SOC nach einem Follow-up von über 6 Jahren ein Überlebensvorteil von 16 Monaten erreicht (OS 59,1 vs. 43,1 Monate; HR 0,81) Die 5-Jahres-Überlebensrate betrug 49% vs. 37%.

Auch in der CHAARTED-Studie erzielte die Chemohormontherapie einen signifikanten OS-Benefit: Das mediane OS in der Gesamtpopula-tion betrug 57,6 Monate, wobei es im Kontroll-arm 44,0 Monate waren (HR 0,61).

Obwohl die Chemohormontherapie in beiden Studien das mediane OS der jeweiligen Gesamtgruppe verbesserte, waren Subgruppenanalysen zum OS-Vorteil bei Patienten mit unterschiedlicher Metastasenlast widersprüchlich. So profitierten in der CHAARTED-Studie vor allem Patienten mit hoher Tumorlast (viszerale Metastasen oder ≥4 ossäre Metastasen, mindestens eine außerhalb des Beckens), wohingegen für Patienten mit niedriger Tumorlast kein OS-Vorteil zu verzeichnen war.

Demgegenüber konnten die Autoren der STAMPEDE-Studie in einer Post-hoc-Analyse keinen Einfluss der Metastasenlast auf den Therapieeffekt der Chemohormontherapie feststellen. In beiden Studien traten jedoch auch teils schwere Nebenwirkungen auf.

So hatten im Kombinationsarm der CHAARTED-Studie beispielsweise 6,1% der Patienten eine febrile Neutropenie, 2,3% Infektionen mit neutropenischem Fieber sowie 1% eine Neuropathie
(Grad 3/4).

Kombinierte Hormontherapie

Im Jahr 2017 erfolgte die Zulassungserweiterung von Abirateronacetat in Kombination mit Prednison (Abirateron/P) und ADT für die Behandlung des neu diagnostizierten Hochrisiko-mHSPC basierend auf der LATITUDE-Studie: An der doppelblinden, Placebo-kontrollierten Phase-III-Studie hatten 1.199 Patienten mit denovo mHSPC teilgenommen. Ihre Erkrankung musste innerhalb von 3 Monaten vor Einschluss diagnostiziert worden sein. Die Definition des hohen Risikos musste mindes-tens zwei der drei folgenden Risikofaktoren aufweisen: Gleason-Score ≥8, ≥3 Knochenläsionen, mindestens eine Viszeralmetastase.

Die Patienten erhielten 1:1 randomisiert entweder Abirateron/P (1g Abirateronacetat plus 5 mg Prednison täglich) in Kombination mit ADT oder Placebo plus ADT. Bereits in der Interimsanalyse hatte sich ein signifikanter Vorteil des Wirkstoffs gegenüber der Kontrolle bei den beiden primären Endpunkten OS und rPFS gezeigt.

Die finale Analyse bestätigte dann die signifikante Überlegenheit von Abirateron/P plus ADT vs. Placebo plus ADT: Das mediane OS betrug für Abirateron/P 53,3 und im Kontrollarm 36,5 Monate (HR 0,66). Das Verträglichkeitsprofil von Abirateron/P plus ADT entsprach dem aus früheren Studien bekannten Profil: Mineralkortikoid-bedingte Hypertonie, Flüssigkeitsretention und Hypokaliämie, allesamt meist gut behandelbar.

Bisherige mHSPC-Therapie – Wünsche bleiben offen

Die Chemohormontherapie mit ihren möglichen Nebenwirkungen kann bei älteren Patienten und bei Nebenerkrankungen problematisch sein. Nicht überraschend hatten sich in der CHAARTED-Studie Hinweise ergeben, dass die assoziierten Nebenwirkungen mit einer Verschlechterung der Lebensqualität einhergehen. Die intravenöse Verabreichung der Therapie kann die Aktivitäten des täglichen Lebens einschränken. Daher lehnen betroffene Patienten oft die Chemotherapie ab oder stehen ihr mindestens kritisch gegenüber.

Abirateron/P ist wiederum nur für neu diagnostizierte Patienten mit hohem Risikoprofil zugelassen. Patienten mit niedrigem Riskoprofil können also zulassungsgemäß kein Abirateron/P erhalten. Trotz der erzielten Fortschritte bestand beim mHSPC also bis vor kurzem ein großer Bedarf an wirksamen und zugleich gut verträglichen Therapien, die für die gesamte Patientenpopulation geeignet sind („All-Comers“).

Apalutamid – eine Option für alle mHSPC-Patienten?

Seit 2020 ist Apalutamid in Kombination mit ADT für die Behandlung des mHSPC zugelassen. Bei dem Wirkstoff handelt es sich um einen Androgenrezeptor (AR)-Inhibitor, der mit hoher Selektivität an den AR bindet und so in den AR-Signalweg eingreift: Apalutamid blockiert die Bindung von Androgenen an den AR und damit die Translokation des aktivierten AR in den Zellkern, die Bindung des AR an die DNA und die AR-vermittelte Transkription. Somit wird eine multidimensionale AR-Inhibition erreicht.

Die Zulassungserweiterung für Apalutamid in Kombination mit ADT erfolgte basierend auf der Phase-III-Studie TITAN. An der multizentrischen, doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studie hatten 1.052 Patienten mit mHSPC (mindestens eine ossäre Metastase) teilgenommen. Eine lokale (z.B. radikale Prostatektomie oder Radiotherapie) oder systemische Vortherapie war unter Bedingungen erlaubt.

Die Patienten erhielten randomisiert entweder einmal täglich 240mg Apalutamid oder Placebo, wobei in beiden Armen zusätzlich eine kontinuierliche ADT erfolgte. Apalutamid verlängerte im Vergleich zu Placebo die koprimären Endpunkte OS und rPFS signifikant: Unter Apalutamid war nach einem medianen Follow-up von knapp 2 Jahren das Risiko zu versterben um 33% reduziert. Die Zweijahres-Überlebensrate betrug im Apalutamid-Arm 82,4% und im Placebo-Arm 73,5%. Das Risiko, einen radiografischen Progress zu erleiden oder zu versterben, war in der Apalutamid-Gruppe um 52% reduziert.

Die sekundären Endpunkte wurden hierarchisch ausgewertet: Beim Endpunkt Zeit bis zum Beginn einer zytotoxischen Chemotherapie erzielte Apalutamid im Vergleich zu Placebo ein signifikant besseres Ergebnis (HR 0,39). Da der Unterschied beim nächsten Endpunkt – der Zeit bis zur Schmerzprogression – in der Interimsanalyse (noch) nicht signifikant war, wurden die übrigen sekundären Endpunkte also bisher nicht ausgewertet.

In einer Post-hoc-Analyse, in der eine Stratifizierung gemäß der Hochrisikokriterien der LATITUDE-Studie vorgenommen wurde, verlängerte Apalutamid/ADT sowohl bei Patienten mit hohem Risiko (HR 0,44) als auch bei Patienten mit niedrigem Risiko (HR 0,54) signifikant das rPFS. Beim OS zeigte sich in der Hochrisiko-Gruppe ebenfalls eine signifikante Überlegenheit (HR 0,62).

Des Weiteren erzielte Apalutamid/ADT in einer anderen Post-hoc-Analyse sowohl bei Patienten mit Progress nach lokalisierter Erkrankung als auch bei Patienten mit neu diagnostiziertem mHSPC eine signifikante Verlängerung des OS (HR 0,40) sowie des rPFS (HR 0,41).

Neben den üblichen Parametern wurden auch verschiedene exploratorische Endpunkte in der TITAN-Studie erfasst: Hier ist besonders auf den recht neuen Endpunkt PFS2 (progressionsfreies Überleben über zwei Therapielinien) hinzuweisen. Es ergab sich ein signifikanter Vorteil des AR-Inhibitors gegenüber der Kontrolle. Das PFS2 definiert also die Zeit zwischen Randomisierung und Progression oder Tod unter der ersten Folgetherapie. In anderen Worten soll so die Wirksamkeit der Folgetherapie trotz einer intensiven ersten Therapie festgestellt werden. Im Apalutamid/ADT-Arm war das PFS2 signifikant verlängert (HR 0,66).

In einer aktuellen Auswertung verbesserte Apalutamid/ADT das PFS2 im Vergleich zu Placebo zudem unabhängig von der Art der hier untersuchten Folgetherapie (antihormonelle Therapie HR 0,684 bzw. taxanhaltige Chemotherapie HR 0,634) Rund ein Viertel der eingeschlossenen Teilnehmer des Apalutamid-Arms hatte nach Therapieumstellung Abirateron/P erhalten, ca. ein Drittel Docetaxel. Die gesundheitsbezogene Lebensqualität wurde mittels Functional Assessment of Cancer Therapy-Prostate (FACT-P) Questionnaire ermittelt: Über den gesamten Beobachtungszeitraum waren gleichbleibend gute Werte zu verzeichnen, die sich nicht signifikant von denen des Kontrollarms unterschieden. Somit kann ein günstiges Nebenwirkungsprofil angenommen werden. So wurden etwa Grad-3/4-Nebenwirkungen in beiden Studienarmen ähnlich häufig beobachtet, ebenso wie schwerwiegende unerwünschte Ereignisse und tödliche Nebenwirkungen. Die Therapieabbruchrate aufgrund von Nebenwirkungen betrug im Apalutamid-Arm 8,0%, im Kontroll-arm waren es 5,3%. Zu Nebenwirkungen von besonderem Interesse, die unter Apalutamid gehäuft auftraten, gehörten unter anderem Hautausschläge verschiedener Ausprägung.

AR-Status und Wirksamkeit

In einer Biomarker-Analyse wurden das Auftreten typischer AR-Veränderungen unter Apalutamid sowie mögliche Assoziationen des AR-Status mit Parametern der Wirksamkeit untersucht. Zu Beginn der Studie war der Anteil der Patienten mit AR-Veränderungen in beiden Armen vergleichbar (Apalutamid/ADT: 20%; Placebo/ADT: 23%). Am Ende des Auswertungszeitraums war die Häufigkeit von AR-Veränderungen in beiden Armen gestiegen, im Apalutamid-Arm wiesen aber signifikant weniger Patienten AR-Aberrationen auf als Patienten im Placebo-Arm (48% vs. 67%). Zusätzlich konnte man eine signifikante Assoziation zwischen dem Auftreten von AR-Veränderungen und einem verkürzten OS feststellen. Ebenso war ein Nachweis von AR-Aberrationen mit einem kürzeren PFS2 verbunden.

Eine weitere Post-hoc-Analyse der TITAN-Studie zeigte, dass Patienten unter Apalutamid/ADT ein schnelles und gutes PSA-Ansprechen erreichten. So fiel der PSA-Wert bereits nach median 1,9 Monaten auf 0,2 ng/ml oder darunter und bei 71% stellte sich innerhalb von zwölf Monaten ein Abfall des PSA-Werts um ≥90% ein. Klinisch relevant korrelierte ein starkes PSA-Ansprechen mit einem besseren rPFS.

Zusammenfassung

In der Zulassungsstudie TITAN war Apalutamid hinsichtlich der dual-primären Endpunkte OS und rPFS sowie weiteren sekundären und exploratorischen Endpunkten signifikant überlegen. Mit Blick auf die aktuellsten Post-hoc-Analysen der TITAN-Studie war die Überlegenheit von Apalutamid/ADT vs. Placebo/ADT in Bezug auf bestimmte Endpunkte zudem weder vom Risiko der Patienten zu Therapiebeginn noch vom Zeitpunkt der Diagnosestellung abhängig.

Durch die Vielfalt an Therapieoptionen beim metastasierten Prostatakarzinom gewinnt auch die Sequenztherapie weiter an Bedeutung. Eine Voraussetzung dafür ist, dass Medikamente, die früh zum Einsatz kommen, die Wirksamkeit von Folgetherapien möglichst nicht beeinträchtigen. Unter allen verfügbaren antihormonellen Therapien ist jedoch die Ausbildung von Resistenzen bzw. Kreuzresistenzen möglich. Folglich werden die Effektivität der aktuellen Therapie und auch jene von Folgebehandlungen potenziell geschwächt.

In der TITAN-Studie wurden hierzu PFS2 und AR-Biomarker-Status erhoben, welche Hinweise auf die Wirksamkeit der ersten Folgetherapie geben konnten. Am Ende des Auswertungszeitraums waren unter Apalutamid weniger Patienten mit AR-Aberrationen, die spätere Therapien in der mCRPC-Sequenz potenziell negativ beeinflussen könnten.

Nach einer langen Phase der Inaktivität kam ab 2016 Bewegung in die Therapie des mHSPC, leider war jedoch die Behandlung mit Docetaxel plus ADT teils mit schweren Nebenwirkungen verbunden und Abirateron/P zulassungs-bedingt nur für einen Teil der mHSPC-Patienten verfügbar.

Seit einem Jahr steht nunmehr für die Behandlung des mHSPC mit Apalutamid ein weiterer AR-Inhibitor zur Verfügung, der wirksam und verträglich ist. Außerdem kann Apalutamid ohne Risikostratifizierung bzw. nach einer systemischen, operativen oder strahlentherapeutischen Vor-therapie bei fast allen mHSPC-Patienten eingesetzt werden.

Die TITAN-Studie bestätigte klar, dass die alleinige ADT für die überwiegende Mehrzahl der Patienten mit mHSPC keine adäquate Therapieoption mehr darstellt. Im ersten Halbjahr 2021 rechnen wir auch mit der Zulassung des AR-Inhibitors Enzalutamid für das mHSPC – basierend auf der ARCHES und ENZAMET-Studie.

Prof. Dr. Christian Schwentner, Ärztlicher Direktor, Klinik für Urologie, Diakonie-Klinikum Stuttgart