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Onkologie

Prof. Dr. med. Thomas Seufferlein
Prof. Dr. med. Thomas Seufferlein, Ärztlicher Direktor der Klinik für Innere Medizin I, Universitätsklinikum Ulm
© privat

S3-Leitlinie Pankreaskarzinom: Was ist neu?

Im Dezember 2021 wurde die S3-Leitlinie zum exokrinen Pankreaskarzinom erstmalig seit 2013 aktualisiert. Was sich in der Erstlinie geändert hat, welche Rolle die BRCA1/2-Testung spielt und warum Immuntherapeutika in dieser Indikation nicht effektiv sind – Interview mit Prof. Thomas Seufferlein, Ulm

Für das lokal fortgeschrittene Pankreaskarzinom empfiehlt die aktuelle Leitlinie statt einer Monotherapie jetzt eine Kombination. Herr Prof. Seufferlein, welche Rationale steckt dahinter?

Seufferlein: Mittlerweile haben wir zunehmend Daten, die für eine Kombinationstherapie sprechen – entweder ein modifiziertes FOLFIRINOX-Schema oder die Kombination Gemcitabin/nab-Paclitaxel – vorausgesetzt, der Allgemeinzustand des Patienten lässt dies zu. Ebenfalls neu in der Leitlinie ist, dass wir bei diesen Patienten, wenn sie unter einer initialen Chemotherapie stabil sind oder, noch besser, auf diese Chemotherapie angesprochen haben, nachsehen, ob eine R0-Resektion erreichbar erscheint. Leider müssen wir chirurgisch explorieren, weil uns die reine Bildgebung in dieser Situation im Stich lässt. Selbst mit hochauflösender MRT-Bildgebung in bester Qualität können wir noch nicht beurteilen, ob nach einer Vorbehandlung nur Narbengewebe vorhanden ist oder ein residueller Tumor. Voraussetzung für diesen Eingriff ist, dass sich der Patient einverstanden erklärt und in einem entsprechenden Zustand ist.

Eine Kombinationstherapie erhöht in der Regel die Toxizität der Behandlung.

Bei Kombinationen steigt natürlich die Toxizität. Aber deshalb haben wir festgelegt, dass der Allgemeinzustand entsprechend sein sollte, damit Patienten, die aufgrund ihrer Komorbidität oder ihres schlechten Allgemeinzustandes nicht genügend belastbar sind, nicht durch eine aggressive Therapie zusätzlich belastet werden. Umgekehrt sehen wir, dass Menschen mit lokal fortgeschrittenem Tumor, die für die Kombinationstherapie geeignet sind, einen signifikanten Vorteil im Überleben haben, den wir mit einer Monotherapie nicht erreichen.

Bei schlechtem Allgemeinzustand sieht die Leitlinie Einzelfall-Entscheidungen vor. Was bedeutet das konkret in der Praxis?

Das hängt ein bisschen davon ab, ob der Allgemeinzustand der Betroffenen aufgrund der Belastung durch den Tumor schlecht ist. Das können zum Beispiel Schmerzen sein, die der Tumor verursacht, Tumor-Kachexie, Fatigue oder ein Zytokinsturm. Diese Patienten, die zuvor nie ernstlich krank waren, aber plötzlich durch die Tumorerkrankung stark in Mitleidenschaft gezogen sind, können auch noch von einer Kombinationstherapie profitieren.
Auf der anderen Seite gibt es die Patienten in höherem Alter, die in ihrer Vorgeschichte bereits eine koronare Herzerkrankung, Diabetes und Übergewicht aufweisen: Das sind Patienten, die mit großer Sicherheit nicht von so einer intensiven Therapie profitieren. Bei diesen Patienten führen die Nebenwirkungen der Behandlung zu einer deutlicheren Einschränkung ihrer Lebensqualität, als wenn man auf diese intensive Therapie verzichten würde. Man muss auch berücksichtigen, dass ein hohes Alter irgendwann mit dem Tod endet. Bei der Planung der Therapie müssen wir deshalb bedenken: Wie sieht die normale Prognose des Patienten aus und was können wir mit unserer Therapie noch verbessern – oder bei einer massiven Komorbidität möglicherweise verschlechtern?

Wie gehen Sie in dieser ungünstigen therapeutischen Situation vor?

Das hängt von dem individuellen Patienten ab. Es gibt Patienten, die mit einer Einfachtherapie, zum Beispiel Gemcitabin als Monotherapie, gut versorgt sind. Eine Gemcitabin-Monotherapie hat durchaus auch positive Effekte auf den Schmerz – der Clinical Benefit Score war ja die ursprüngliche Zulassung der Substanz. Denn in Bezug auf das Überleben war Gemcitabin mit 5-Flourouracil vergleichbar. Insofern ist das für diese Patienten eine sinnvolle Alternative. Man kann auch einfachere Kombinationen wählen. Aber das sind wirklich Einzelfallentscheidungen, da bewegen wir uns außerhalb der Leitlinie.
Ich habe aber auch einige hochbetagte Patienten, die sagen, dass ihnen eine Therapie in ihrem Alter zu anstrengend ist. Ihnen reicht es, hochkalorische Trinknahrung zu sich zu nehmen und keine Schmerzen zu haben. Diese Entscheidung muss man respektieren, wenn man den Patienten gut informiert und alle Fragen geklärt hat.

Welche Relevanz hat die BRCA1/2-Keimbahnmutation für die Therapieplanung im fortgeschrittenen Stadium des Pankreaskarzinoms?

Die Daten aus der POLO-Studie zeigen, dass eine Erhaltungstherapie, in diesem Fall mit Olaparib, das progressionsfreie Überleben bei Patienten mit BCRA1/2-Keimbahnmutationen verlängert. Wir haben die BCRA1/2-Keimbahntestung in der Leitlinie aber auch deshalb empfohlen, weil es nicht nur um die Frage der Erhaltungstherapie mit einem PARP-Inhibitor geht – in der Studie war das Überleben ja nahezu identisch mit dem Placeboarm –, sondern vor allem, um die Auswahl der initialen Chemotherapie festzulegen. Wir sehen, dass Patienten mit einer BRCA1/2-Keimbahnmutation deutlich von einer initialen Platin-haltigen Chemotherapie profitieren. Das heißt, liegt eine solche Mutation vor, würde man definitiv eine Platin-haltige Therapie, sei es Cisplatin oder Oxaliplatin, anbieten.

Zu welchem Zeitpunkt soll auf eine BRCA1/2-Keimbahnmutation getestet werden?

Vor der ersten Therapie im metastasierten Stadium. Ich würde die Testung aber auch beim lokal fortgeschrittenen Tumor durchführen. Wir testen alle Patienten, die nicht oder grenzwertig resektabel sind. Wenn eine BRCA1/2-Keimbahnmutation vorliegt, würden wir eher mit einer Platin-haltigen Kombinations-therapie exponieren, zum Beispiel mit nab-Paclitaxel. Diese Patienten können dann anschließend eine Erhaltungstherapie mit PARP-Inhibitoren bekommen. Aber primär wichtig ist die initiale Platin-haltige Kombination bei einer entsprechenden Mutation.

Immuntherapeutika haben in der Onkologie zu enormen Fortschritten geführt. Wie sieht es beim Pankreaskarzinom aus?

Beim Pankreaskarzinom sehen wir leider überhaupt keinen Fortschritt. Man muss ehrlich sagen, die Datenlage ist deutlich weniger ermutigend als in allen anderen Entitäten. Es gibt nur wenige Studien dazu, die alle sehr bescheiden sind. Wir haben zum Beispiel aus der Studie Keynote 158 Daten zu einer kleinen Subgruppe mit nur 22 Pankreaskarzinom-Patienten. Hier sind die Daten für das mediane Überleben dieser Patienten nicht gut. Alle anderen Entitäten, die zumindest in der Studie mit untersucht worden sind, schnitten leider deutlich besser  ab als das Pankreas-karzinom. Der einzige Tumor, der ähnlich schlecht anzusprechen scheint, ist das Glioblastom. Es gibt zwar einzelne Pankreas-karzinom-Patienten mit Mikrosatelliten-instabilem Tumor, die massiv von Immuntherapeutika profitieren. Es gibt aber auch andere, die unter dieser Therapie sehr schnell progredient werden. Warum das so ist, wissen wir noch nicht. Trotz alledem würde man die Mikrosatelliten-Instabilität bestimmen. Wir haben auch empfohlen, im fortgeschrittenen Stadium einen Versuch mit einem Immuncheckpoint-Inhibitor zu starten.

Warum bildet das Pankreaskarzinom im Bezug auf die Immuntherapie eine Ausnahme?

Dafür gibt es mehrere Erklärungen. Das eine ist, dass die Tumormutationslast nicht sehr hoch zu sein scheint. Das heißt, die Antigenität des Tumors ist nicht so hoch, dass man wirklich eine gute Immunreaktion erzielen könnte. Beim Pankreaskarzinom haben wir zudem das Problem, dass die Antigenpräsentation auf der Tumoroberfläche sehr schlecht ist. Wir haben zwar Tumor-antigene, die aber nicht präsentiert werden und somit auch nicht verarbeitet und prozessiert werden können. Die Antigene der Tumorzellen werden nicht erkannt. Das heißt, das Immunsystem findet sie nicht.
Eine weitere Begründung ist, dass das Microenvironment, also das Tumorstroma und das Tumormilieu, sehr immunsuppressiv ist, so dass neben den Tumorzellen selbst auch die Tumorumgebung dazu beiträgt, dass der Tumor bislang wenig auf Immuntherapeutika anspricht. Vielleicht helfen uns Kombinationsansätze, die zur Zeit in Studien untersucht werden, um das zu brechen. Im Moment haben wir noch keinen wirklich guten Schlüssel dafür.

Spiegeln die Aktualisierungen der Leitlinie Ihren Praxis-Alltag wider?

Ich denke, wir haben das gemacht, was evidenzbasiert und sinnvoll ist. Auf der anderen Seite ist die gesamte Onkologie ein sehr dynamisches Feld, so dass wir jetzt auch die Pankreaskarzinom-Leitlinie als eine living guideline gestalten. Das heißt, wir tagen regelmäßig und planen weitere Updates, damit das, was wir in der Leitlinie empfehlen, auch dem aktuellen Stand der Wissenschaft entspricht.

Interview: Cornelia Weber