„Ist beim mCRPC Präzisionsmedizin möglich?“ lautete die vielschichtige Fragestellung einer Sitzung. Zwei hier diskutierte Aspekte waren die molekulare Bildgebung und molekulare Analysen.

Prof. Boris Hadaschik, Essen, beschäftigte sich mit dem „Biomarker Bildgebung“. Er bezeichnete sich als „Fan der PSMA-PET/CT im Kontext klinischer Studien oder bei gut reflektierter Datenbasis“, denn es ermögliche eine bessere Beurteilung des Therapieansprechens als Knochenszintigraphie und CT. Die proPSMA-Studie habe die größere Sensitivität und Spezifität der PSMA-PET/CT gezeigt [Hofman MS et al. Lancet 2020; 395: 1208–16]. Bei einer Radioligandentherapie diene eine zweite PSMA-PET/CT als Biomarker für das Ansprechen und als prognostischer Biomarker für das Gesamtüberleben, wie eine 
internationale multizentrische Studie zeigte
 [Gafita A et al. J Nucl Med 2022; 63: 1651–8].

Genomische Analysen für die Therapie?

Prof. Christopher P. Evans, Sacramento, bemühte sich um die Quantifizierung des Nutzens, der sich derzeit aus einer auf genomischen Analysen basierenden Tumortherapie beim mCRPC ziehen lässt. Hier sei gezeigt worden, dass die fortgeschrittenen Tumoren durch weit mehr genetische Treiber beeinflusst werden, als durch eine Exom-Analyse entdeckt werden: Die Analyse des gesamten Genoms (WGS) und Transkriptoms (WTS) von 101 CRPC-Metastasen detektierte strukturelle Varianten, die wichtige Regulatoren der Tumorgenese und -progression veränderten. 
Diese führten u. a. zu einer erhöhten Expression des Androgenrezeptors (AR) und bestimmten Defekten in der DNA-Reparatur [Quigley DA et al. Cell 2018; 174: 758–769.e9]. Außerdem sei der epigenetische Einfluss wie die DNA-Methylierung hoch, so Evans.

In einer WGS-, WTS- und Whole-Methylome ­Sequencing-Studie war der AR das am häufigsten methylierte Gen [Zhao SG et al. Nat Genet 2020; 52: 778–89]. Auch die Entwicklung neuer therapeutisch adressierbarer Alterationen unter einer antitumoralen Therapie sei beim mCRPC nicht so stark wie erhofft, erklärte Evans.

Möglich sei molekulare Präzisionsmedizin beim mCRPC dagegen heute schon mit der Immuncheckpoint-Inhibitor-Therapie bei Mismatch-Repair Defizienz (MMR) bzw. hoher Mikrosatelliteninstabilität (MSI-H), für die in den USA Pembrolizumab tumoragnostisch zugelassen ist. Zwar wiesen nur etwa 3 % aller CRPC MSI-H auf, so Evans, dann aber seien die Erfolgsaussichten der Immuntherapie hoch. Außerdem erfolgversprechend und relevant für die Therapiewahl: Alterationen, die Gene der DNA-Reparatur über die homologe Rekombination betreffen und zu einer Defizienz der homologen Rekombination (HRD) führen. Bei diesen Patienten kann der Wirkmechanismus der PARP-Inhibitoren zum Tragen kommen.

Zugelassen ist Olaparib beim mCRPC bei BRCA1- und -2-Mutationen im Tumor oder in der Keimbahn nach Vorbehandlung mit einer neuen 
antihormonell wirksamen Substanz.

Nachdem beim ASCO-GU die PROpel-Studie die Überlegenheit der Erstlinientherapie mit Abirateron plus Olaparib gegebenüber Abirateron plus Placebo hinsichtlich des radiologisch progressionsfreien Überlebens (rPFS) und Gesamtüberlebens (OS) bestätigt hatte [Clarke NW et al. ASCO-GU 2023; Abstr. LBA 16], wurde beim EAU ergänzend eine exploratorische Post-Hoc-Analyse der Wirksamkeit bei den asymptomatischen, leicht symptomatischen und symptomatischen Patienten (nach Baseline Pain Score) der Studie vorgestellt [Clarke NW et al. EAU 2023; Abstr. A1160]. Bei den asymptomatischen und leicht symptomatischen Patienten reduzierte Abirateron plus Olaparib das Risiko für Progress oder Tod um 41 % (HR 0,59), bei den symptomatischen um 22 %. Auch beim OS zeigte sich in allen Symptom-Subgruppen der Analyse ein Vorteil. Die Erstlinientherapie mit Olaparib plus Abirateron ist seit Ende 2022 bei mCRPC-Patienten, bei denen keine Chemotherapie indiziert ist, zugelassen..

Mascha Pömmerl

 Quelle: 38th Annual EAU Congress vom 10.–13. März 2023 in Mailand