Herr Prof. Reck, was waren für Sie die spannendsten Trends bei der diesjährigen ASCO-Jahrestagung bezüglich NSCLC?

Reck: Beim Lungenkarzinom haben wir zwei große Linien. Zum einen sind das die Patienten mit einer genetischen Veränderung am Tumor, also einer Treibermutation. Diese Patienten können wir gut mit Tabletten behandeln. Bei der ASCO-Jahrestagung haben wir nun neue Medikamente für diese Situation kennengelernt. So hatten wir sehr lange keine Möglichkeit, Tumoren mit KRAS-Mutation zu behandeln. Mit Adagrasib wurde eine neue Substanz vorgestellt, die bei einer KRAS G12C-Mutation wirkt. Ein weiteres großes Thema für uns sind Resistenzen gegen bestehende zielgerichtete Therapien bei Tumoren mit Treibermutation. Dazu haben wir beim ASCO viele neue Studien gesehen, die hier eine Perspektive aufzeigen. Das muss man sicherlich noch weiter beobachten. Aber das ist der Weg in die Zukunft, dass wir Patienten  nicht nur zu Beginn zielgerichtet behandeln, sondern auch im weiteren Verlauf.

Wie gehen Sie vor, wenn ein Patient nicht mehr auf die zielgerichtete Therapie anspricht?

Es gibt Medikamente, die man spezifisch in dieser Situation einsetzen kann. Entweder sind das Antikörper, wie Amivantamab, oder es sind Antikörper-Drug-Konjugate, die wir bereits aus der Brustkrebstherapie kennen. Wie man die Resistenz überwindet und die Identifizierung neuer Treibermutationen – das sind die beiden großen Themen.

Ein Großteil der NSCLC-Patienten weist allerdings keine Treibermutation auf.

Optimisten sagen 30 Prozent der Patienten haben eine Mutation und 70 Prozent nicht. In meiner Klinik ist das Verhältnis eher 20 zu 80 oder noch weniger.

Bei diesen Patienten kommt die Immuntherapie ins Spiel.

Das ist die zweite große Linie in der Therapie des NSCLC. Hier gibt es drei große Gebiete: Das Eine ist das metastasierte Lungenkarzinom, bei dem die Immuntherapie Standard ist. Wir haben jetzt die Fünfjahresdaten der Checkmate 227, die eine reine Immuntherapie-Kombination mit den Immuncheckpoint-Inhibitoren Nivolumab und Ipilimumab untersucht hat. Wir kennen diese Kombination bereits vom malignen Melanom. Wir sehen, dass die Patienten auch über diese fünf Jahre immer noch einen Benefit haben im Vergleich zur alleinigen Chemotherapie, wenn man die Wirksamkeit betrachtet. Das ist für uns ein Meilenstein. Was wir auch sehen: Wenn die Patienten ansprechen, dann sprechen sie sehr lange an. Wir haben Remissionszeiten von 20 bis 24 Monaten. Das ist gigantisch. Bei der Chemotherapie erreichen wir maximal sechs bis sieben Monate.

In Europa ist diese Kombination beim NSCLC aber noch nicht zugelassen.

Wir haben eine etwas andere Version, die zugelassen ist. Das ist die doppelte Immuntherapie mit einer kurzen Chemotherapie. Dazu haben wir jetzt die Dreijahres-Wirksamkeitsdaten der Checkmate 9la-Studie. Diese Studie haben wir erstmals 2020 präsentiert. Bei dem Follow-up nach drei Jahren sehen wir jetzt immer noch eine konsistente Wirksamkeit.
Letztendlich haben wir mehrere Möglichkeiten, entweder die Kombinationen Chemotherapie mit Checkpoint-Inhibitoren – das ist Standard. Oder bei Patienten, die eine hohe PD-L1-Expression auf den Tumorzellen aufweisen, können wir einen Checkpoint-Inhibitor alleine geben, der besser wirkt  und besser verträglich ist als eine Chemotherapie. Auch bei dieser Gruppe haben wir eine deutliche Verbesserung des Langzeitüberlebens gesehen – im Grunde eine Verdoppelung der Fünfjahres-Überlebensrate. Das ist für diese Patientengruppe sicher eine gute Option.
Interessant in diesem Zusammenhang war eine große Analyse der FDA, die beim ASCO vorgestellt wurde: Sie hat alle verfügbaren Studien ausgewertet, gerade für Patienten mit hoher PD-L1-Expression, und hat überprüft, was besser wirkt: Die alleinige Immuntherapie oder die Kombination mit der Chemotherapie. Hier gab es keinen Unterschied in der Überlebenszeit zwischen den beiden Therapien. Es gibt kleine Unterschiede in der Tumoransprechrate und im progressionsfreien Überleben. Hier sind die Zahlen ein bisschen besser zugunsten der Kombination. Das deckt sich auch mit unserer klinischen Erfahrung: Bei Patienten mit sehr großen Tumoren, die man schnell behandeln muss, ist vielleicht doch die Kombination Chemotherapie plus Checkpoint-Inhibitor sinnvoller.

Was gibt es Aktuelles zur nichtmetastasierten Situation?

Neu ist die Perspektive: Wir gehen mit der Immuntherapie von der metastasierten Situation hin zu nicht metastasierten Tumoren. Hier gibt es zwei große Bereiche: Zum einen lokal fortgeschrittene, inoperable Tumoren. Diese Patienten würde man normalerweise mit einer Kombination aus Chemo- und Immuntherapie behandeln. Jetzt versuchen wir, die Immuntherapie weiter nach vorne zu nehmen: Die Patienten erhalten alle Optionen gleichzeitig – eine Immuntherapie, die Chemotherapie und die Strahlentherapie. Wir haben untersucht, ob dieses Vorgehen hinsichtlich der Verträglichkeit überhaupt machbar ist und wie es um die Wirksamkeit steht. Was man letztendlich sagen muss: Bei gut ausgewählten, fitten Patienten wirkt diese Strategie hervorragend. Wir haben eine kleinere Studie mit etwa 160 Patienten vorgestellt. Hier haben wir eine Tumorkontrolle erreicht, die wir so vorher noch nicht gekannt haben. Die Verträglichkeit war machbar – insbesondere die Nebenwirkungen an der Lunge, über die wir uns im Vorfeld Gedanken gemacht haben, waren auch kontrollierbar. Das Konzept wird jetzt in großen Phase-III-Studien geprüft. Das ist sicherlich ein sehr spannender neuer Ansatz. Für ausgewählte Patienten ist das eine echte Chance.

Und der zweite Bereich?

Der zweite Bereich betrifft die operative Situation. Wir möchten das Ergebnis der Operation verbessern. Das kann man durch eine postoperative Immuntherapie erreichen – das haben wir letztes Jahr beim ASCO gesehen. Dieses Jahr haben wir gesehen, dass man das auch mit einer neoadjuvanten Immuntherapie in Kombination mit einer Chemotherapie erreichen kann. Damit kann man die pathologische Remissionsrate erhöhen. Das heißt, ein Viertel dieser Patienten bei uns hat überhaupt kein lebendiges Tumorgewebe mehr im Tumorresektat. Das ist eine pathologische Remission. Das ist schon genial. Und man kann die Zeit bis zum Rezidiv durch diese Therapie deutlich verlängern. Genaue Zahlen dazu gibt es noch nicht, weil die Daten noch zu frisch sind. Aber das wird ein großer neuer Ansatz sein: Die Immuntherapie beim frühen Lungenkarzinom weiter zu analysieren.

Das Nebenwirkungsspektrum der Immuntherapien unterscheidet sich von dem einer Chemotherapie. Was ist konkret zu beachten?

Ungefähr ein Drittel der Patienten erleidet Nebenwirkungen. Ungefähr zehn Prozent haben klinisch relevante Nebenwirkungen. Bei der Immuntherapie handelt es sich um eine Behandlung, die unsere Immunantwort aktiviert. Das heißt, wir sehen Entzündungsreaktionen, die vor allem fünf Organe betreffen. Das eine ist sicherlich die Haut – unter Juckreiz leidet fast jeder. Aber es kann auch zu Hautausschlägen und schwerwiegenderen Hautveränderungen kommen. Das zweite ist die Leber. Leberentzündung machen sich zwar meistens nur in den Laborwerten bemerkbar. Aber man muss gerade bei der doppelten Immuntherapie darauf achten. Es kann zu einer Darmentzündung kommen, die durch die Immuntherapie vermittelt wird. Diese kann sehr unangenehm sein und muss sehr schnell behandelt werden. Hormonaktive Organe, insbesondere die Schilddrüse können sich entzünden. Das sieht man daran, dass der Patient erst eine Überfunk-tion der Schilddrüse bekommt und im Verlauf dann eine Unterfunktion entwickelt. Sehr selten kann es auch zu einer Lungenentzündung kommen, die nicht durch Bakterien verursacht wird, sondern durch den Entzündungsreiz der Immuntherapeutika. Wichtig ist, dass man diese Nebenwirkungen rechtzeitig erkennt, da man sie durch Immunsuppression, meist mit einer Kortisontherapie, gut behandeln kann.

Ist ein Switch von einem Immuntherapeutikum auf ein anderes im Laufe der Behandlung sinnvoll?

Nein. Das liegt daran, dass die Immuntherapeutika alle einen sehr ähnlichen Wirkansatz haben. Durchaus sinnvoll ist es aber, mit einer Chemotherapie weiter zu behandeln. Gut machbar ist das mit einem Angiogenesehemmer.

Was hat die ASCO-Jahrestagung für Sie persönlich gebracht?

Das Beste war, dass wir uns alle wieder live sehen konnten. Wir bewegen uns in einem Feld, wo wir die persönliche Erfahrung und den direkten Austausch brauchen. Die Welt des Lungenkarzinoms verändert sich so schnell, dass  wir nicht alles über das Internet klären können.

Interview: Cornelia Weber