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Prof. Dr. med. Hanno Riess
Prof. Dr. med. Hanno Riess, Charité – Universitätsmedizin Berlin, Medizinische Klinik mit Schwerpunkt Onkologie und Hämatologie
© privat

Prophylaktische Antikoagulation bei Tumorpatienten: Gradwanderung zwischen venösem Thromboembolie- und Blutungsrisiko

Tumorpatienten weisen ein erhöhtes Thromboembolie-Risiko auf. Welche Patienten eine entsprechende Prophylaxe brauchen, wann welches Antikoagulanz indiziert ist und was die aktuellen Leitlinien empfehlen – Interview mit Prof. Hanno Riess, Berlin

Herr Prof. Riess, was prädestiniert Tumorpatienten für eine venöse Thromboembolie?

Riess: Das individuelle Risiko ist nicht für jeden Patienten gleich. Tumorerkrankungen sind Erkrankungen des fortgeschrittenen Lebensalters. Ältere Menschen haben statistisch gesehen per se ein erhöhtes Risiko für venöse Thromboembolien aufgrund bestehender kardialer Vorerkrankungen, ein erhöhtes Risiko für Infektionen sowie altersbedingt eine eingeschränkte Mobilität, die ebenfalls das Risiko für venöse Thromboembolien erhöhen. Zudem handelt es sich um eine Lebensphase, in der unabhängig von einer Tumordiagnose häufiger operiert wird. Das thrombovenöse Risiko ist deshalb nicht monokausal auf den Tumor zurückzuführen. Zudem sind die verschiedenen Tumor-erkrankungen mit einem statistisch unterschiedlich hohen Risiko vergesellschaftet, das sich in den Fallzahlen aber nicht widerspiegeln muss.

Können Sie das an einem Beispiel erläutern?

Nehmen wir als Beispiel das Prostatakarzinom. Hier handelt es sich ganz klar um eine Alterserkrankung. Trotzdem ist das Risiko, eine venöse Thromboembolie zu erleiden, statistisch gesehen viel geringer als bei jüngeren oder gleichaltrigen Patienten etwa mit einem Magenkarzinom, Pankreaskarzinom oder biliärem Tumor. Auf der anderen Seite gibt es sehr viel mehr Menschen mit Prostatakarzinom: Wenn man 1.000 Tumor-Patienten mit venöser Thromboembolie betrachtet, dann findet man deutlich mehr Patienten mit Karzinomen der Prostata als solche mit Magen- oder Pankreas-Tumoren.

Wie erklären sich die Unterschiede? Es handelt sich ja jeweils zumindest meist um Adenokarzinome.

Das ist nicht so ganz klar. Beim Prostatakrebs beispielsweise zeigen die Karzinomzellen häufig auch eine profibrinolytische Aktivität. Das Pros-tatasekret selbst enthält Urokinase, auch die Pros-tatakrebszellen produzieren häufig Urokinase. Das könnte eine Ursache sein. Beispielsweise beim Magen- und Pankreaskarzinom dagegen sind Komponenten des Muzins, das der Tumor produziert, prothrombotisch. Für das Pankreaskarzinom, und zum Teil auch für das Mammakarzinom haben sehr schöne Untersuchungen gezeigt: Je undifferenzierter das Adenokarzinom ist, desto höher ist die prothrombogene Komponente.
Es gibt sehr viele Einzelanalysen, die den Link zwischen Tumorzelle und prothrombotischer Situation herstellen. Eine wichtige Rolle spielen hier zum Beispiel das Cancer procoagulant, das direkt die plasmatische Gerinnung aktiviert, sowie Tissue Factor, den diese Tumoren exprimieren und der die Gerinnungskaskade aktivieren kann. Die Tumorhistologie spielt auch eine Rolle. So haben Plattenepithelkarzinome der Lunge ein niedrigeres Thromboserisiko als Adenokarzinome.

Die Entität ist also bereits prognostisch für das Thrombose-Risiko?

Ja, aber man kann bei der Tumordiagnose – noch – nicht klar voraussagen, wie hoch das individuelle Risiko ist. Wir haben viele Verbindungen zwischen der Tumorzelle und der ausgelösten Thrombose. Aber wir haben kein schlüssiges prädiktives Modell, das das Risiko genau vorhersagen kann.

Welche Rolle spielt hier die Tumortherapie – abgesehen von den Folgen einer Operation?

Die Bestrahlung zerstört die Membran der Tumorzelle. Damit wird das Innere der Tumorzelle freigesetzt und zwar in rascherem zeitlichem Zusammenhang, als wenn sie überleben würde. Auch dadurch ergibt sich eine prothrombotische Komponente. Zudem kommt es lokal zu einer Schwellung. Nehmen wir als Beispiel das Zervixkarzinom: Infolge der Bestrahlung lagert sich ringsherum inklusive gesundem Rand Flüssigkeit ein. Damit könnte womöglich die venöse Rückflussstörung aus dem Bein zunehmen und zur Thrombose führen. Am besten belegt ist dieses Phänomen bei Bestrahlungen im Becken.
Bei der medikamentösen Therapie sind Chemotherapeutika wie zum Beispiel Cisplatin, antiangiogenetische Medikamente wie Bevacizumab oder hochdosiertes Dexamethason oder Lenalidomid als klassische Substanzen beim multiplen Myelom mit einer deutlichen Erhöhung des  Thromboserisikos verbunden.

Im Gegenzug sind beispielsweise luminale Tumormanifestationen mit einem erhöhten Blutungsrisiko verbunden. Wie managen Sie das?

Wann immer man antikoaguliert, ob prophylaktisch oder therapeutisch, verschiebt man das Gleichgewicht und erhöht ein permanent bei jedem von uns vorhandenes Blutungsrisiko. Das ist ein generelles Phänomen. Bei Tumorpatienten muss man individuell abwägen: Kann ich antikoagulieren oder besteht ein erhöhtes Blutungsrisiko? Dazu kommen die Patienten mit einer spezifischen Anamnese, zum Beispiel ein Ulkusleiden oder wiederholte Stress-induzierte Gastritiden. Da muss man klar von einem erhöhten Blutungsrisiko ausgehen – unabhängig von Tumorleiden und -lokalisation.

Wobei auch die Art der Antikoagulation eine Rolle spielt …

DOAKs – ich bevorzuge den Ausdruck Faktor-Xa-Inhibitoren, da wir für den Thrombininhibitor keine speziellen Studiendaten bei Tumorpatienten haben – sind kleinmolekulare Substanzen, deren Verteilungsvolumen aufgrund ihrer pharmakologischen und pharmadynamischen Eigenschaften weit über das Blutvolumen hinausgeht. Sie lassen sich praktisch in jeder Flüssigkeit nachweisen. Wenn beispielsweise ein Patient stressbedingt eine kleine blutende Läsion an der Magenschleimhaut hat, dann kommen diese Substanzen nicht nur mit dem Blut, sondern auch mit dem Magen-sekret genau dort hin und entfalten dort ihre Wirkung. Niedermolekulares Heparin dagegen ist eine relativ großmolekulare Substanz, die sich ausschließlich im Blutvolumen verteilt. Das ist eine mögliche Erklärung dafür, warum Blutungskomplikationen nicht lebensbedrohender Art bei den direkten oralen Antikoagulantien im Vergleich zu niedermolekularem Heparin häufiger sind. Aber – damit wir uns nicht falsch verstehen – auch niedermolekulare Heparine erhöhen bei Patienten mit einem an der Oberfläche von Hohlorganen liegenden Tumor oder Metastasen oder beispielsweise mit einem Ulkusleiden in der Anamnese das Blutungsrisiko.

Wie gehen Sie konkret vor?

Im chirurgischen Setting ist die Primärprophylaxe uneingeschränkt sehr gut belegt für niedermolekulares Heparin und Fondaparinux. Wenn man Hüft- und Knieoperationen mal beiseite lässt, die als Tumorlokalisationen sehr selten infrage kommen, ist bei tumorchirurgischen Eingriffen kein DOAK zugelassen. Nach größeren Operationen im Bauch- oder Beckenbereich sollte man über den stationären Bereich hinaus für vier bis fünf Wochen die Thromboseprophylaxe weiterführen mit niedermolekularem Heparin oder Fondaparinux.
Bei den stationären Tumorpatienten haben wir zwei Gruppen. Das sind die Patienten, die eine Chemotherapie erhalten, die ambulant nicht durchführbar ist. Diese Patienten brauchen in der Regel keine Thromboseprophylaxe. Patienten, die aufgrund ihres reduzierten Allgemeinzustands stationär sind, dagegen benötigen eine Prophylaxe. Und hier spricht die Datenlage ganz klar für niedermolekulares Heparin für die Dauer des stationären Aufenthaltes.

Und im ambulanten Bereich?

Ein großer Anteil dieser Patienten benötigt keine Thromboseprophylaxe, abgesehen von Patienten mit Pankreaskarzinom oder multiplem Myelom. Für das Pankreaskarzinom gibt es gute Daten aus zwei randomisierten Phase-III-Studien sowie weitere Subgruppen-Analysen, welche die prophylaktische Wirksamkeit ohne erhöhtes Blutungsrisiko für niedermolekulare Heparine, aber auch für DOAKs belegen. Beim multiplen Myelom ist die Datenlage sehr viel dünner. Hier soll bei hohem Risiko niedermolekulares Heparin gegeben werden und bei geringerem Risiko ASS. Aber auch hier gibt es erste sehr überzeugende Daten, dass eine Primärprophylaxe mit Faktor-Xa-Inhibitoren sehr gut wirksam ist. Aussagekräftige randomisierte große Phase-III-Studien, die dies bestätigen, gibt es noch nicht. Bei myelo-proliferativen Neoplasien mit hohem Risiko ist eine Prophylaxe mit ASS indiziert. Für die Primärprophylaxe bei Hochrisiko-Patienten unter Chemotherapie mit einem Khorana-Score von mindestens 2 wurden 2019 zwei Studien – Avert mit Apixaban und Cassini mit Rivaroxaban – publiziert.  Sie haben gezeigt, dass bei studiengerechter Einnahme beide Substanzen zu Verringerungen der Thromboembolierate mit einer nur geringgradigen Erhöhung des Blutungsrisikos führen. Das findet sich jetzt auch in den ASH-Guidelines und in der Onkopedia-Leitlinie als Empfehlung wieder.

Was empfehlen Sie für Patienten, die eine Prophylaxe benötigen, aber Kontraindikationen aufweisen?

Das sind im Prinzip vor allem Patienten mit schwerer Thrombozytopenie oder mit einer manifesten Blutungsneigung. Hier ist eine medikamentöse Thromboseprophylaxe nicht durchführbar, solange diese hämorrhagische Diathese besteht. Alternativ sind physikalische Maßnahmen möglich, zum Beispiel aktive und passive Mobilisation – soweit es der Zustand des Patienten erlaubt  – oder individuell angepasste Kompressionsstrümpfe, wenn nicht eine ausgeprägte periphere arterielle Verschlusskrankheit
dagegen spricht. Ganz wichtig ist es in jedem Fall, die Patienten über das bestehende erhöhte Thromboembolie-Risiko und die klassischen Symptome wie einseitige Beinschwellungen, plötzlich auftretende Hustenanfälle oder Luftnot-Attacken aufzuklären.

Findet diese Aufklärung immer statt?

Bei multiplem Myelom oder Pankreaskarzinom findet eine entsprechende Aufklärung wohl weitgehend statt. Aber bei vielen anderen Entitäten wird über den Tumor, über Übelkeit und Erbrechen, neutropenes Fieber, Thrombozytopenie usw. aufgeklärt. Aber es wird häufig weder erwähnt, dass das Thromboembolie-Risiko erhöht ist noch wie die Symptome aussehen.

Interview: Cornelia Weber