Jedes Jahr erkranken ca. 70.000 Frauen in Deutschland an Brustkrebs und bei jeder achten Frau wird im Laufe ihres Lebens diese maligne Erkrankung diagnostiziert1. Zur Sicherung der Diagnose sollte stets zunächst eine histologische Sicherung angestrebt werden. Besteht bei Erstdiagnose der klinische Verdacht auf eine bereits vorliegende Metastasierung oder zeigt sich in der histologischen Aufarbeitung der Gewebeprobe eine ungünstige Tumorbiologie und/oder Tumorgröße, ist ein bildgebendes Staging (CT Thorax-Abdomen und Skelettszintigrafie) indiziert2.
Bei einer sekundären Metastasierung oder Progression einer metastasierten Erkrankung kann es sinnhaft sein, eine erneute histologische Sicherung der Metastase anzustreben, da sich die Tumorbiologie im Krankheitsverlauf verändern kann3. Dies ist besonders relevant, da die Tumorbiologie inklusive des immunhistochemischen Profils neben patientinnenbezogenen Faktoren und dem TNM-Stadium des Tumors elementar für die richtige Behandlung der Patientin ist.
Vordergründig ist hier neben anderen Faktoren das Vorliegen oder Fehlen von Hormonrezeptoren und der „Human Epidermal growth factor Receptor 2“ (HER2)-Status.
Im Folgenden wird ein Überblick über die aktuellen Therapiestrategien beim fortgeschrittenen Mammakarzinom gegeben.
Therapiestrategien und -neuerungen beim fortgeschrittenen, Hormonrezeptor-positiven Mammakarzinom
Bei Erstdiagnose eines fortgeschrittenen Hormonrezeptor-positiven, HER2-negativen Mammakarzinoms ist die endokrin-basierte Kombinationstherapie aus einem Cyclin-Dependent Kinase 4/6 (CDK4/6)-Inhibitor in Kombina-tion mit einem nicht-steroidalen Aroma-taseinhibitor oder Fulvestrant leitliniengerechte Erstlinientherapie2.
Im Jahr 2016 wurde Palbociclib als erster CDK4/6-Inhibitor in Europa zugelassen. Mittlerweile stehen in Deutschland die drei oralen CDK4/6-Inhibitoren Palbociclib, Ribociclib und Abemaciclib zur Behandlung des fortgeschrittenen Hormonrezeptor-positiven, HER2-negativen Mammakarzinoms zur Verfügung. Bei prämeno-pausalen Patientinnen ist die Kombination mit einem „Gonadotropin-Releasing-Hormon“ (GnRH)-Analogon zur Ausschaltung der ovariellen Funktion oder die chirurgische bilaterale Ovarektomie indiziert.
Eine aktuelle Metaanalyse, die unter anderem die Ergebnisse der zulassungsrelevanten Studien MONARCH, MONALEESA und PALOMA berücksichtigt, zeigte einen signifikanten Vorteil im Gesamtüberleben (Hazard Ratio (HR) 1,33; p<0,001) und auch progressionsfreien Überleben (HR 1,84; p<0,001), wenn zur rein endokrinen Therapie ein CDK4/6-Inhibitor hinzugenommen wurde4-10.
Auf der anderen Seite zeigte sich eine signifikant höhere Inzidenz unerwünschter Ereignisse durch die Hinzunahme von CDK4/6-Inhibitoren zur endokrinen Therapie. Die häufigste höhergradige Nebenwirkung (Grad 3 und 4) ist die Neutropenie (HR 57,05; p<0,001)4. Des Weiteren waren häufig eine Leukopenie (HR 36,36; p<0,001) und das Auftreten von Diarrhoe (HR 4,97; p<0,001) zu beobachten4. Aufgrund der Veränderungen des Blutbildes sind zu Therapiebeginn zweiwöchentliche Laborkontrollen angezeigt.
Wenn Patientinnen in der Erstlinien-therapie keinen CDK4/6-Inhibitor erhalten haben, sollte dieser in der nächsten endokrin-basierten Therapielinie eingesetzt werden2. Daten, die dies bekräftigen, stammen aus den Studien MONARCH 2, PALOMA-3 und MONALEESA-38,11,12. Nach einer antihormonellen Kombinationstherapie aus einem CDK4/6-Inhibitor und einem nicht-steroidalen Aromataseinhibitor kann eine Folgetherapie mit Exemestan und Everolimus, einem „mammalian target of rapamycin“ (mTOR)-Inhibitor, eingeleitet werden2,13-15.
Des Weiteren konnte Patientinnen mit phosphatidylinositol-4,5-bisphosphate 3-kinase catalytic subunit alpha (PIK3CA)-Mutation nach endokriner Vortherapie bis vor Kurzem der Phosphoinositide 3-kinase (PI3K)-Inhibitor Alpelisib in Kombination mit Fulvestrant angeboten werden2,16,17. Diese Mutation liegt bei ca. 40% der Patientinnen mit Hormonrezeptor-positivem, HER2-negativem Brustkrebs vor18-20. Zu beachten gilt, dass in der Zulassungsstudie SOLAR-1 bei 36,6% Hyperglykämien (Grad 3 oder 4) auftraten16.
Die Markteinführung von Alpelisib fand im Jahr 2020 in Deutschland statt. Das Medikament wurde aber bereits Mitte des Jahres 2021 nach dem Nutzenbewertungsverfahren des Gemeinsamen Bundesausschusses (B-BA) wieder vom Markt genommen. Die Voraussetzung für die Therapie mit Alpelisib ist in Deutschland derzeit die Klärung der Kostenübernahme durch die Krankenkasse im Voraus und die Verordnung über die internationale Apotheke.
Seit einigen Jahren ist der Einsatz von Poly(ADP-ribose)-Polymerase (PARP)-Inhibitoren bei der Behandlung des Ovarialkarzinoms gängige Praxis21. Mittlerweile sind PARP-Inhibitoren jedoch auch als Monotherapie bei der Behandlung des Mammakarzinoms zugelassen, wenn eine Keimbahnmutation im „Breast Cancer Gene“ (BRCA) nachgewiesen wurde. Die Studie OlympiAD untersuchte die Wirksamkeit von PARP-Inhibitoren bei Patientinnen mit Hormonrezeptor-positivem und HER2-negativem oder triple-negativem, fortgeschrittenem Brustkrebs mit nachgewiesener BRCA-Keimbahnmutation. Es zeigte sich eine signifikante Überlegenheit des PARP-Inhibitors Olaparib im Vergleich zur Standardtherapie in Bezug auf das mediane progressionsfreie Überleben (HR 0,58; p<0,001) und die Ansprechrate des Tumors (59,9% gegenüber von 28,8% im Standardtherapie-Arm)22.
Vergleichbare Ergebnisse ergab die Studie EMBRACA, die die Wirksamkeit des PARP-Inhibitors Talazoparib untersuchte23. In Hinblick auf das Nebenwirkungsprofil kam es unter Olaparib seltener zu höhergradigen (≥Grad 3) Nebenwirkungen als unter der Standardtherapie22. Im Vergleich von Olaparib und Talazoparib sind die Raten an höhergradigen Nebenwirkungen ähnlich, allerdings mit einer deutlich höheren Rate an hämatologischen Nebenwirkungen unter Talazoparib22,23.
Neue Behandlungsoptionen beim HER2-positiven Brustkrebs
Die HER2-Positivität ist als immun--histochemisch nachgewiesene Protein-Überexpression mit einem Score von „3+“ oder eine mittels In-situ-Hybridisierung nachgewiesene Genamplifikation definiert2. Die Erstlinientherapie beim me-tastasierten HER2-positiven Mammakarzinom ist weiterhin die duale Blockade mit Trastuzumab und Pertuzumab in Kombination mit einer taxanhaltigen Chemotherapie, sofern keine Kontraindikationen (z.B. eine Herzinsuffizienz oder relevante Reduktion der linksventrikulären Ejektionsfraktion) bestehen24.
In der Zweitlinientherapie war leit-liniengerecht bis dato die Therapie mit dem Antikörper-Wirkstoff-Konjugat Tras-tuzumab-Emtansin (TDM-1) Mittel der Wahl2. Grundlage dafür waren die Ergebnisse der EMILIA-Studie, die zeigten, dass hierdurch das progressionsfreie und Gesamtüberleben im Vergleich zu herkömmlichen Therapieoptionen signifikant verbessert werden konnte25.
Die Ergebnisse der Studie DESTINY--Breast03 rücken nun aber das neue Antikörper-Wirkstoff-Konjugat Trastuzu-mab-Deruxtecan (T-DXd) in den Vordergrund. Die Phase-III-Studie verglich die Wirksamkeit von Trastuzumab-Derux-tecan mit Trastuzumab-Emtansin, wobei sich eine deutliche Überlegenheit von T-DXd in Hinblick auf das progressions-freie und Gesamtüberleben und das Tumor-ansprechen zeigte26. Nach einem Jahr waren 94,1% der Patientinnen im T-DXd-Arm und 85,9% im T-DM1-Arm am Leben (HR 0,55)26. In Hinblick auf das progressionsfreie Überleben zeigte sich nach einem Jahr bei 75,8% der Patientinnen im T-DXd-Arm keine Krankheitsprogression, wohingegen dies im T-DM1-Arm nur bei 34,1% der Patientinnen der Fall war (HR 0,22)26.
Allerdings wurden bei 98,1% der Patientinnen unter T-DXd medikamentenbezogene Nebenwirkungen festgestellt, wobei 45,1% dritt- oder viertgradig waren26. Eine der relevantesten Nebenwirkungen ist hierbei die interstitielle Pneumonie (ILD), die es durch die behandelnden Ärzte frühzeitig zu diagnostizieren gilt.
Aufgrund der überzeugenden Daten findet die Behandlung mit T-DXd in der zweiten Therapielinie mittlerweile weitläufige, klinische Anwendung. Eine entsprechende Empfehlung der Arbeitsgemeinschaft Gynäkologische Onkologie (AGO) Kommission Mamma liegt vor.
Eine aktuelle Studie, DESTINY-Beast04, untersuchte nun auch die Wirksamkeit von T-DXd in der zweiten oder dritten Therapielinie bei Mammakarzinom-Patientinnen mit einer geringen HER2-Expressionsrate („HER2-low“). Diese niedrige Expressionsrate wurde als „1+ Score“ in der immunhistochemischen Analyse oder einem „2+ Score“ mit anschließendem negativem Ergebnis in der In-Situ-Hybridisierung definiert27. Die Ergebnisse zeigten eine signifikante Verbesserung der Überlebensraten bei Patientinnen im Vergleich zur Chemotherapie-Kontrollgruppe, wenn diese T-DXd erhielten27.
Konkret zeigte sich bei Patientinnen mit Hormonrezeptor-positivem, HER2-low Mammakarzinom eine Verbesserung des medianen progressionsfreien Überlebens von 10,1 Monaten durch T-DXd gegenüber von 5,4 Monaten in der Chemotherapie-Kontrollgruppe (HR 0,51; p<0,001) und ein Gesamtüberleben von 23,9 Monaten gegenüber von 17,5 Monaten (HR 0,63; p=0,003)27.
Dieser Überlebensvorteil zeigte sich auch unabhängig vom Hormonrezeptorstatus in Hinblick auf das progressionsfreie (HR 0,50) und Gesamt-überleben (HR 0,64)27. Interessanterweise war die Wahrscheinlichkeit für das Auftreten von höhergradigen (Grad 3 oder höher) Nebenwirkungen im T-DXd-Arm niedriger als im Chemotherapie-Arm27. Diese Studienergebnisse legen nahe, dass in Zukunft auch eine niedrigere HER2-Expressionsrate als relevant angesehen werden muss und dass es zu diskutieren gilt, ob Patientinnen mit HER2-low Mammakarzinomen künftig auch HER2-gerichtete Therapien erhalten sollten.
Als weiterer Wirkstoff zur Behandlung des HER2-positiven, metastasierten Mammakarzinoms steht seit Mitte 2021 der oral zu verabreichende Tyrosinkinase-Inhibitor Tucatinib in Kombination mit Capecitabin und Trastuzumab zur Verfügung.
Die Ergebnisse der Studie HER2CLIMB zeigten eine Verbesserung des progressionsfreien Überlebens (HR 0,54; p<0,001) und des Gesamtüber-lebens (HR 0,66; p<0,005) im Vergleich zur Placebo-Gruppe28. Das mediane Gesamtüberleben konnte durch die Hinzunahme von Tucatinib zu Capecitabin und Trastuzumab auf 21,9 Monate, im Vergleich zu 17,4 Monaten im Placebo-Arm, verlängert werden28. In Hinblick auf das Nebenwirkungsprofil kommt es unter der Kombina-tionstherapie aus Tucatinib plus Capecitabin und Trastuzumab häufiger zu Diarrhoe, palmar-plantarer Erythrodysästhesie, Fatigue, Übelkeit und Erbrechen.
Große Fortschritte beim fortgeschrittenen, triple-negativen Mammakarzinom
Durch die Zulassung neuer Wirkstoffe gab es in den letzten Jahren viele Änderungen in der klinischen Praxis bei der Therapie des triple-negativen Mammakarzinoms. Im Oktober 2021 wurde in Deutschland die Zulassung des bereits weitläufig eingesetzten Immun-Checkpoint-Inhibitors Pembrolizumab als Erstlinientherapie auf die Tumorentität des fortgeschrittenen triple-negativen Mammakarzinoms unabhängig vom BRCA-Status erweitert.
Grundlage hierfür sind die Ergebnisse der Studie KEYNOTE-355, welche den Einfluss von Pembrolizumab versus Placebo in Kombination mit einer Chemotherapie (nab-Paclitaxel, Paclitaxel oder Gemcitabine plus Carboplatin) bei Patientinnen mit lokal rezidiviertem, nicht operablem oder metastasiertem triple-negativem Mammakarzinom in der Erstlinientherapie untersuchte29. Der Immun-Checkpoint-Inhibitor ist ein monoklonaler Antikörper, der gegen das Oberflächen-protein „Programmed cell death Protein 1“ (PD-1) gerichtet ist.
Die Ergebnisse zeigten ein signifikant längeres medianes progressionsfreies Überleben (9,7 Monate gegenüber 5,6 Monate in der Chemo-therapie-Kontroll-Gruppe; HR 0,65; p=0,0012), wenn die PD-L1-Expressionsrate einen „Combined Positive Score“ (CPS) ≥10 aufwies29. Bei niedrigerem CPS waren die Effekte nicht statis-tisch signifikant29.
Auf dem European Society for Medical Oncology (ESMO)-Kongress 2021 wurden nun auch die Ergebnisse der KEYNOTE-355-Studie in Bezug auf das Gesamtüberleben präsentiert. Es zeigte sich ein signifikanter Vorteil im Gesamt-überleben durch die Hinzunahme von Pembrolizumab mit einer Nachbeobachtungszeit von 44,1 Monaten30. Die Rate an höhergradigen Nebenwirkungen waren in den beiden Therapiearmen mit 78% bzw. 74% ähnlich29. Unter Pembrolizumab kommt es allerdings häufiger zu Immunsystem-vermittelten Nebenwirkungen wie einer Hypo- oder Hyperthyreose, Pneumonitis, Colitis oder schweren Hautreaktionen29.
Als weiterer Immun-Checkpoint-Inhibitor für die Behandlung des fortgeschrittenen triple-negativen Mammakarzinoms ist Atezolizumab in Kombination mit nab-Paclitaxel zugelassen. Die Studie IMpassion130 zeigte bei PD-L1--Positivität eine Verbesserung des progressionsfreien Überlebens von 5 auf 7,5 Monate (HR 0,62; p<0,001)31.
In Hinblick auf das Gesamtüberleben zeigte sich bei PD-L1-Positivität eine Verlängerung von 25,0 Monaten unter Atezolizumab plus nab-Paclitaxel im Vergleich zu 15,5 Monaten unter Placebo plus nab-Paclitaxel (HR 0,62)31. Bei PD-L1-Negativität bzw. niedrigem Expressionsstatus und fehlender BRCA-Mutation ist die Kombinationstherapie aus Chemotherapie (nab-Paclitaxel, Paclitaxel oder Capecitabine) und Bavacizumab weiterhin Mittel der Wahl2,32.
Als weiteres Medikament wurde das Antikörper-Wirkstoff-Konjugat Sacituzumab Govitecan im November 2021 in der Europäischen Union als Monotherapie zur Behandlung des triple-negativen Mammakarzinoms nach mindestens zwei vorherigen Therapielinien zugelassen. Die Zulassung begründet sich durch die Ergebnisse der Phase-III-Studie ASCENT, in der die Wirksamkeit von Sacituzumab Govitecan mit der Standard-chemotherapie (Eribulin, Vinorelbine, Capecitabine oder Gemcitabine) verglichen wurde33.
Es zeigte sich eine Verlängerung des medianen progressionsfreien Überlebens auf 5,6 Monate im Vergleich zu 1,7 Monaten im Standard-therapie-Arm (HR 0,41; p<0,001)33. Das mediane Gesamt-überleben belief sich auf 12,1 Monate im Vergleich zu 6,7 Monaten im Standardtherapie-Arm (HR 0,48; p<0,001)33.
Zusammenfassend zeigte sich also eine signifikante Verbesserung der Überlebenszeitraten durch die Therapie mit Sacituzumab Govitecan mit vordergründig hämatologischem Nebenwirkungsprofil (Neutropenie bei 51%, Leukopenie bei 10% und Anämie bei 8% der Patientinnen) sowie einem signifikant häufigeren Auftreten von Diarrhoen (10% vs. <1%)33.
Ein Ausblick in Richtung individuelle Tumortherapie
In den letzten Jahren rückte die individuelle Tumortherapie bei fortgeschrittenen bzw. metastasierten Mammakarzinomen immer mehr in den Fokus. Es wird durch verschiedene Multigen-Assays zunehmend möglich, ein umfassendes genomisches Tumorprofil zu erstellen, wodurch potenziell therapierbare genetische Alterationen nachgewiesen werden können34.
Um die Differenzierung von klinisch relevanten Mutationen zu erleichtern, wurde durch die ESMO die ESMO Scala for Clinical Actionability of molecular Targets (ESCAT) mit sechs Kategorien (Level I–V und X) definiert35. Konkret wurde hierdurch klassifiziert, bei welchen Mutationen mit zielgerichteten therapeutischen Ansätzen ein klinischer Nutzen mit hoher Evidenz abgeleitet werden kann (Level I), bei welchen Mutationen die Auswirkung des therapeutischen Vorteils durch eine zielgerichtete Therapie noch nicht ausreichend erforscht ist (Level II) oder zu welche Mutation bisher nur bei anderen Tumorentitäten (Level III) oder im präklinischen Setting (Level IV) hochqualitative Daten vorliegen35. Durch die genomische Analyse und Ableitung von zielgerichteten Therapien sind in den nächsten Jahren und Jahrzehnten große Durchbrüche in der Tumortherapie zu erwarten.
Dr. med. univ. Annika Droste,
Univ.-Prof. Dr. med. Marcus Schmidt, Mainz
Korrespondenzadresse:
Dr. med. univ. Annika Droste, Assistenzärztin
Klinik und Poliklinik für Geburtshilfe, und Frauengesundheit
Universitäres Centrum für Tumorerkrankungen
Universitätsmedizin Mainz
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Literaturliste bei weber@ohv-online erhältlich
