Newsletter

Medizin

Univ.-Prof. Dr. med. Friedegund Meier, Dresden
Univ.-Prof. Dr. med. Friedegund Meier, Dresden
© privat

Hirnmetastasen: Systemische Therapieoptionen im Überblick

Die Einführung von BRAF- und MEK-Inhibitoren sowie Checkpoint-Inhibitoren beim metastasierten Melanom hat auch die Prognose bei Melanom-Patienten mit Hirnmetastasen deutlich verbessert – allerdings mit limitierter Wirkung. Ein neuer Ansatz ist die Kombination lokaler und systemischer Therapien. Ein Überblick zur aktuellen Studienlage von Prof. Friedegund Meier, Dresden

Über 40% der Patienten mit einem metastasierten Melanom entwickeln Hirnmetastasen. In der Autopsie verstorbener Patienten finden sich sogar bei fast 80% Hirnmetastasen. Die Therapie stellt eine Herausforderung dar. Denn intrazerebrale Metastasen können auch dann auftreten bzw. fortschreiten, wenn extrazerebrale Metastasen des Melanoms bereits kontrolliert sind. Die Prognose für diese Patienten hat sich verbessert, seit BRAF- und MEK-Inhibitoren sowie Checkpoint-Inhibitoren in der Therapie des metastasierten Melanoms etabliert sind.

Target BRAFV600-Mutation

Dabrafenib plus Trametinib
Die Kombination  der BRAF-/MEK-Inhibitoren Dabrafenib plus Trametinib erreicht hohe intrakranielle Krankheitskontrollraten sowohl bei asymptomatischen als auch bei symptomatischen Hirnmetastasen. Das belegt zum Beispiel die Phase-II-Studie COMBI-MB (NCT01266967),1 welche die Wirksamkeit der Kombination für Patienten mit BRAFV600-mutiertem, metastasiertem Melanom und asymptomatischen und symptomatischen Hirnmetastasen mit oder ohne vorhergehende Lokaltherapie untersuchte.

Die intrakranielle Ansprechrate betrug sowohl bei asymptomatischen als auch bei symptomatischen Hirnmetastasen 58–59% und die intrakranielle Krankheitskontrollrate 78–82%. Die extrakraniellen Ansprechraten waren ähnlich.

Allerdings war die mediane Ansprechdauer im Gehirn mit 6,5 bzw. 4,5 Monaten für die asymptomatischen bzw. symptomatischen Hirnmetastasen kürzer im Vergleich zu den Metastasen außerhalb des Gehirns mit 10,2 Monaten. Bei 47% der Patienten war nach Einleitung der Therapie der Progress zunächst nur im Gehirn und bei 9% der Patienten zunächst nur außerhalb des Gehirns zu beobachten. Für die kürzere Ansprechdauer im Gehirn könnten u.a. zelluläre Membrantransporter verantwortlich sein.

Für Patienten mit asymptomatischen Hirnmetastasen ohne vorherige Lokaltherapie betrug die 1-Jahres-Überlebensrate 46%. Schwere Nebenwirkungen traten bei 48% der Patienten auf. Am häufigsten waren Pyrexie und eine verminderte linksventrikuläre Ejektionsfraktion.

Encorafenib plus Binimetinib
In einer retrospektiven Studie wurden die Daten von 24 Patienten mit BRAFV600-mutiertem Melanom und Hirnmetastasen analysiert2.  Alle Patienten waren vorbehandelt, ca. 90% der Patienten hatten bereits BRAF-/MEK-Inhibitoren erhalten, ca. 50% hatten multiple Hirnmetastasen und ca. 60% hatten eine Ganzhirnbestrahlung erhalten. Für diese prognostisch ungün-tige Kohorte erzielte der BRAF-Inhibitor Encorafenib in Kombination mit dem MEK-Inhibitor Binimetinib eine intrakranielle Ansprechrate von 33% und eine intrakranielle Krankheitskontrollrate von 79%. Die extrakraniellen Ansprechraten waren ähnlich. Die mediane intrakranielle Ansprechdauer betrug 22 Wochen. Die häufigsten Nebenwirkungen waren Fatigue und Myalgie.

In der Phase-II-Studie POLARIS werden aktuell prospektiv die Sicherheit und Wirksamkeit der Standarddosis von Encorafenib plus Binimetinib mit der Hochdosis von Encorafenib plus Binimetinib verglichen (NCT03911869).

Target Immun-Checkpoints

Immun-Checkpoint-Inhibitoren
Die Immun-Checkpoint-Inhibitor-Therapie mit anti-CTLA-4- oder/und anti-PD-1- bzw. anti-PD-L1-Antikörpern hat die Krebstherapie revolutioniert. Aktivierte zytotoxische T-Zellen können die Blut-Hirn-Schranke passieren3, was für die Therapie intrakranieller Metastasen nutzbar ist.

In der Phase-II-Studie NCT02085070 zeigte der anti-PD-1-Antikörper Pembrolizumab bei mehrfach vorbehandelten Patienten mit Melanom-Hirnmetastasen eine intrakranielle Ansprechrate von 26%4.

Höhere Ansprechraten erzielen Kombinationstherapien: In der Phase-II-Studie ABC (NCT03340129)5 erhielten Patienten mit asymptomatischen Hirnmetastasen ohne lokale Vortherapie den anti-PD-1-Antikörper Nivolumab in Kombination mit dem anti-CTLA-4-Antikörper Ipilimumab oder Nivolumab alleine.  Eine dritte Kohorte mit symptomatischen oder leptomeningealen Metastasen oder Progress nach lokaler Therapie wurde ebefalls mit Nivolumab alleine behandelt.

Nivolumab plus Ipilimumab erzielte eine intrakranielle Ansprechrate von 51%, während die Monotherapie mit Nivolumab intrakranielle Ansprechraten von 20% für asymptomatische bzw. von 6% für symptomatische Patienten erreichte. Die 5-Jahres-Überlebensrate betrug unter Nivolumab plus Ipilimumab 51%, und unter Nivolumab alleine 34% für die asymptomatischen und 13% für die symptomatischen Patienten. Schwere Nebenwirkungen entwickelten über 50% der Patienten unter Nivolumab plus Ipilimumab und bis zu 20% der Patienten unter Nivolumab.

In der Phase-II-Studie CheckMate-204 (NCT02320058)6 wurde Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab zunächst für Patienten mit asymptomatischen Melanom-Hirnmetastasen untersucht. Nach einem medianen Follow-up von 20,6 Monaten7 zeigte sich ein intrakranieller klinischer Benefit (= komplette Remission + partielle Remission + stabile Erkrankung für mind. 6 Monate) bei knapp 60% der Patienten. Die Überlebensrate nach 1,5 Jahren betrug 75,2%.

Im Verlauf wurden zusätzlich 18 Patienten mit symptomatischen Hirnmetastasen mit oder ohne Kortikosteroidtherapie mit Nivolumab plus Ipilimumab behandelt, von denen nur 22,2%  einen intrakraniellen klinischen Benefit hatten. Die Gesamtüberlebensrate betrug für diese Patienten nach 6 Monaten 65,8%.

Zusammengefasst  kann bei Patienten mit  asymptomatischen Melanom-Hirnmetastasen Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab als Erstlinientherapie empfohlen werden. Bei Patienten mit symptomatischen Hirnmetastasen bzw. bei Patienten unter Kortikosteroidtherapie ist die Wirksamkeit von Nivolumab plus Ipilimumab deutlich geringer. Es ist unklar, ob  Kortikosteroide die Wirksamkeit von Immun-Checkpoint-Inhibitoren negativ beeinflussen oder ob  diese Patienten eine aggressivere Tumorerkrankung haben. Für diese Patienten besteht definitiv Forschungsbedarf.

Stereotaktische Strahlentherapie plus Immun-Checkpoint-Inhibitoren

Retrospektive Analysen sprechen für einen Überlebensvorteil für Patienten mit Melanom-Hirnmetastasen bei Kombination von Systemtherapie mit lokaler Therapie im Vergleich zu Systemtherapie oder lokaler Therapie alleine8,9.

Die besten Effekte wurden mit Nivolumab plus Ipilimumab in Kombination mit stereotaktischer Strahlentherapie mit einem medianen Gesamt-überleben von 2 Jahren beobachtet8,11. Positive Effekte wurden auch für die Kombination von stereotaktischer Strahlentherapie mit BRAF-/MEK-Inhibitoren berichtet11,12,13.

In einem systematischen Review14 wurden die Daten von mehr als 6.000 Patienten in Studien analysiert, die über die Toxizität von stereotaktischer Strahlentherapie in Kombination mit Systemtherapie bei Hirnmetastasen berichtet haben.

Die Analyse ergab keine signifikant erhöhte Hauttoxizität oder signifikant erhöhte Raten von intrazerebralen Blutungen und Radio-nekrosen. Kombinationen von Immun-Checkpoint-Inhibitoren oder BRAF-/MEK-Inhibitoren mit stereo-taktischer Strahlentherapie werden prospektiv untersucht (NCT03340129, NCT02974803, NCT03430947).

Ausblick: Neue Targets im Fokus

Trotz wirksamer Systemtherapien entwickeln mehr als die Hälfte der Melanom-Patienten mit Hirnmetastasen einen intrakraniellen Tumorprogress. Resistenzmechanismen von Hirnmetastasen und insbesondere die Therapie symptomatischer Hirnmetastasen stellen weiterhin eine therapeutische Herausforderung mit Forschungsbedarf dar.

Mehrere unabhängige Forschungslabore berichteten von einer Hyperaktivierung des PI3K-AKT Signalweges in Melanom-Hirnmetastasen im Vergleich zu Metastasen außerhalb des Gehirns15-18. Die bisher vorliegenden Daten sprechen für eine Rolle des PI3K-AKT-Signalweges bei der Pathogenese und Therapie-resistenz von Hirnmetastasen. Aktuell werden therapeutische Strategien untersucht, die den PI3K-AKT-Signalweg hemmen.

Weiterhin gibt es Hinweise darauf, dass ein metabolischer Signalweg der oxidativen Phosphorylierung (OXPHOS) in Melanom-Hirnmetastasen im Vergleich zu extrazerebralen Metas-tasen hochreguliert ist19. Im Maus-Modell konnte der OXPHOS-Inhibitor IACS-010759 die Entwicklung von Hirnmetastasen verhindern20.

Aktuell werden Strategien, die den OXPHOS-Signalweg hemmen, für die Therapie von Melanom-Hirnmetastasen untersucht.

Hirnmetastasen interdisziplinär und multimodal managen

Um Chirurgie, Strahlentherapie und Systemtherapie optimal für den individuellen Patienten zu kombinieren und die jeweils passende Sequenz zu finden, sollten die Therapieentscheidungen im Tumorboard von Onkologen, Neuroonkologen, Neuroradiologen, Neurochirurgen, Neuropathologen und Radioonkologen gemeinsam gefunden und durchgeführt werden. Retrospektiven Analysen zufolge profitieren Patienten mit Melanom-Hirnmetastasen bezüglich Überleben von der Kombination einer Systemtherapie mit einer lokalen Therapie im Vergleich zu Systemtherapie oder lokaler Therapie alleine8,9. Darüber hinaus kann die interdisziplinäre Zusammenarbeit nicht nur die Therapieerfolge und die Zufriedenheit der Patienten verbessern, sondern auch die Forschung fördern21,22.

Relevante Kriterien für die Therapie-Entscheidung bei Hirnmetastasen

  • Die Therapie von Hirnmetastasen sollte interdisziplinär geplant und durchgeführt werden.
  • Allgemeinzustand (Karnofsky-Index, -ECOG-Status)
  • Neurologische Symptomatik
  • Ausmaß der Hirnmetastasierung
  • Ausmaß der extrazerebralen Metastasierung
  • Tumormarker: LDH, S100
  • Dynamik der Tumorprogression
  • Neuro- oder/und radiochirurgische Therapierbarkeit
  • Mutationsstatus: BRAFV600-Mutation
  • Verfügbare zugelassene Systemtherapien
  • Verfügbare Studientherapien


Univ.-Prof. Dr. med. Friedegund Meier, Professur für Dermatoonkologie, Leiterin Hauttumorzentrum, Nationales Centrum für Tumorerkrankungen, Klinik und Poliklinik für Dermatologie , Universitätsklinikum Carl Gustav Carus an der Technischen Universität Dresden , E-Mail: Friedegund.Meier(at)uniklinikum-dresden(dot)de

Literatur erhältlich bei weber(at)ohv-online(dot)de