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Medizin

Schleifen als Symbol für Krebs
ESMO Virtual Congress 2020, Science Weekend, 19. bis 21. September 2020
© AdobeStock/Freepik

ESMO Virtual Congress 2020

Zielgerichtete und Immuntherapien weiter auf dem Vormarsch – so lässt sich die Tendenz in Onkologie und Hämatologie zusammenfassen. Die Highlights der Tagung der European Society of Medical Oncology (ESMO) 2020

Fortschritt in der adjuvanten Brustkrebstherapie

Die endokrin basierte Therapie mit CDK4/6-Inhibitoren ist beim metastasierten Hormonrezeptor- (HR) positiven Brustkrebs heute leitlinienkonformer Standard. In der Phase-III-Studie monarchE hat sich mit Abemaciclib jetzt erstmals eine Substanz dieser Wirkklasse in der adjuvanten Therapie des frühen HR-positiven, HER2-negativen Mammakarzinoms bewährt. Die Studie umfasste 5.367 Hochrisikopatientinnen mit vier oder mehr positiven Lymphknoten oder mit 1–3 positiven Lymphknoten und einem zusätzlichen Risikofaktor (Tumor ≥5 cm, Grad 3, Ki67 ≥20%). Derart charakterisierte Frauen haben ein hohes Risiko für ein frühes Rezidiv bereits in den ersten Jahren der adjuvanten endokrinen Therapie, sodass hier ein großer „medical need“ bestehe, informierte Prof. Stephen Johnston, London. Alle Teilnehmerinnen erhielten eine endokrine Standardtherapie über fünf bis zehn Jahre und randomisiert zusätzlich Abemaciclib über zwei Jahre oder keine weitere Therapie.

Beim primären Endpunkt invasives krankheitsfreies Überleben (iDFS) schnitt der Abemaciclib-Arm mit einer Risikoreduktion für invasive Ereignisse um relativ 25% und absolut 3,5% signifikant besser ab als der Kontrollarm: Die 2-Jahresrate des iDFS verbesserte sich von 88,7% unter alleiniger endokriner Therapie auf 92,2% bei Abemaciclib-Addition (HR 0,747; p=0,0096). „Die Ereigniskurven beider Arme trennen sich bereits früh zwischen Monat 9 und 12“, betonte Johnston. Auch das fernmetastasenfreie Überleben wurde durch die Abemaciclib-Zugabe signifikant um relativ 29% und absolut 3,3% verbessert: Die 2-Jahresrate stieg von 90,3% im Kontrollarm auf 93,6% (HR 0,717; p=0,0085). Verhindert wurden in erster Linie Knochen- und Lebermetastasen. Die Verträglichkeit von Abemaciclib entsprach dem bereits bekannten Profil. Diarrhöen als häufigste Nebenwirkung ließen sich durch Loperamid und Dosisanpassungen gut managen. „Die Ergebnisse von monarchE sind der erste Fortschritt in der adjuvanten endokrinen Therapie des HR-positiven Mammakarzinoms seit über 20 Jahren“, resümierte Johnston. Prof. Guiseppe Curigliano, Mailand, wertete monarchE als sehr wichtige Studie, die das Vorgehen im klinischen Alltag verändern und bei Hochrisikopatientinnen zum neuen Standard werden wird.

Checkpoint-Blocker beim Magenkarzinom

Mit der Standard-Chemotherapie in der ersten Linie wird bei metastasierten Adenokarzinomen von Magen, gastroösophagealem Übergang (GEJ) und Ösophagus ein nur kurzes Überleben von meist unter einem Jahr erreicht, erinnerte Prof. Markus Moehler, Mainz. In mehreren Studien hat sich kürzlich die Immuntherapie mit Checkpoint-Inhibitoren (CPI) in dieser Situation als hoch effektiv erwiesen. Moehler stellte erste Ergebnisse der Studie CheckMate-649 vor, die mit >2.000 Teilnehmern die größte Phase-III-Studie zur CPI-basierten Erstlinientherapie bei diesen Tumoren ist. Sie wurden randomisiert drei Armen mit Nivolumab/Ipilimumab (Nivo/Ipi), mit Nivolumab in Kombination mit dem XELOX- oder FOLFOX-Regime oder mit XELOX bzw. FOLFOX allein zugeteilt.

Während der Nivo/Ipi-Arm derzeit noch nicht abgeschlossen ist, hat sich die Chemotherapie plus Nivolumab der alleinigen Chemotherapie bereits als überlegen erwiesen: Das Gesamtüberleben (OS) bei Patienten mit einem CPS (combined positive score) ≥5 verbesserte sich um 3,3 Monate im Vergleich zu XELOX/FOLFOX: Patienten im experimentellen Arm überlebten median 14,4 Monate, die nur zytostatisch behandelten lediglich 11,1 Monate, entsprechend einer signifikanten Reduktion des Sterberisikos um 29% (HR 0,71; p<0,0001). Auch bei Patienten mit einem CPS ≥1 und im Gesamtkollektiv ergab sich ein signifikanter OS-Benefit zugunsten der kombinierten Immun-Chemotherapie (14,3 vs. 11,3 Monate; HR 0,77; p=0,0001 bzw. 13,8 vs. 11,6 Monate; HR 0,80; p=0,0002). Unerwartete Sicherheitssignale von Nivolumab plus Chemotherapie wurden nicht dokumentiert, sodass Moehler diesem Regime ein günstiges Nutzen-Risiko-Profil attestierte und es als möglichen neuen Erstlinien-Standard bei fortgeschrittenen Magen-, GEJ- und Ösophaguskarzinomen bewertete.

Immuntherapie als neuer Standard

Bestätigt werden die Daten von CheckMate-649 durch die asiatische Studie ATTRACTION 4, in der Nivolumab zusätzlich zur Chemotherapie zu einer Verbesserung des progressionsfreien Überlebens (PFS), nicht aber des OS führte. Dies könnte darauf beruhen, dass diese Allcomer-Studie Patienten unabhängig von ihrem CPS rekrutierte und dass Teilnehmer zahlreiche Folgetherapien erhielten.

In der Phase-III-Studie KEYNOTE-590 bei rund 750 Patienten mit fortgeschrittenen Adeno- oder Plattenepithelkarzinomen des Ösophagus und mit GEJ-Adenokarzinomen wurde dagegen ebenfalls eine OS-Verlängerung erreicht. Die Teilnehmer erhielten eine Erstlinientherapie mit 5-Fluorouracil/Cisplatin und randomisiert Pembrolizumab oder Placebo. Im Gesamtkollektiv wurde durch die Addition des CPI eine signifikante Reduktion des Sterberisikos um 27% und eine OS-Verlängerung um 2,6 Monate im Vergleich zur Chemotherapie allein erreicht (12,4 vs. 9,8 Monate; HR 0,73; p<0,0001; Abb.). Nach zwei Jahren lebten noch 28% der zusätzlich mit Pembrolizumab, aber nur 16% der rein zytostatisch behandelten Patienten. Die 18-Monatsrate des PFS stieg von 6% im Kontrollarm auf 16% mit Pembrolizumab (HR 0,65; p<0,0001). Auch in den verschiedenen Subgruppen von Patienten mit Adeno- bzw. Plattenepithelkarzinomen und von Patienten mit einem CPS ≥10 wurde eine konsistente Verbesserung von OS und PFS erreicht. „Die Ergebnisse der drei Studien verändern den Standard in der ersten Therapielinie: Patienten mit hoher PD-L1-Expression sind Kandidaten für CPI plus Chemotherapie“, kommentierte Prof. Salah-Eddin Al-Batran, Frankfurt, während der virtuellen ESMO-Pressekonferenz. Er forderte jedoch weitere Daten für die Subgruppen von Patienten mit niedrigen CPS und für Patienten in Abhängigkeit von ihrem MSI- (Mikrosatelliten-Instabilität) Status bzw. der Tumormutationslast.

PARP-Inhibitor auch beim Prostatakrebs erfolgreich

Mit dem PARP-Inhibitor Olaparib haben Patienten mit metastasiertem kastrationsresistentem Prostatakarzinom (mCRPC) und Alterationen in BRCA1, BRCA2 oder ATM eine neue lebensverlängernde Therapieoption. Das zeigt die finale OS-Analyse der Phase-III-Studie PROfound, die Prof. Joaquin Mateo, Barcelona, vorstellte. Knapp 300  mCRPC-Patienten mit einem Progress während oder nach einer Therapie mit einem neuen antihormonellen Wirkstoff wurden randomisiert im Verhältnis 2:1 einer Therapie mit Olaparib oder dem Kontrollarm mit Abirateron oder Enzalutamid zugeteilt wurden. Kohorte A umfasste 245 Patienten mit Aberrationen in BRCA1/2 oder ATM, Kohorte B 142 Patienten mit Defekten in zwölf Genen für die homologe Rekombinationsreparatur (HRR) wie CDK12, RAD51B, RAD51C oder RAD51D.

Positive Daten zum radiologischen PFS (rPFS) in Kohorte A als primärem Endpunkt waren bereits während der ESMO-Tagung 2019 vorgestellt worden: Das rPFS wurde mit median 7,39 Monate unter Olaparib im Vergleich zum Kontrollarm mehr als verdoppelt (vs. 3,55 Monate; HR 0,34; p<0,0001). Mateo wies darauf hin, dass bei zwei Drittel der Kontrollpatienten bei Progress ein Crossover zu Olaparib stattfand. Dennoch wurde durch Olaparib in Kohorte A eine signifikante Verlängerung des OS (sekundärer Endpunkt) um 4,4 Monate mit einer Reduktion des Sterberisikos um 31% erreicht (19,1 vs. 14,7 Monate; HR 0,69; p=0,0175). Bei Berücksichtigung des Crossovers war der Benefit des PARP-Inhibitors mit einer Mortalitätsreduktion von 58% noch stärker ausgeprägt. In Kohorte B mit Alterationen in 12 weiteren HRR-Genen fiel der Vorteil zugunsten von Olaparib nur nummerisch aus (14,1 vs. 11,5 Monate; HR 0,96; 95% KI 0,63-1,49). Auch unter Berücksichtigung des Crossovers wurde keine signifikante Überlegenheit erreicht. Laut exploratorischen Genlevel-Analysen haben Patienten mit Alterationen in den Genen BRCA1 und BRCA2 den größten Nutzen von der Olaparib-Therapie, berichtete Mateo. PROfound ist die erste randomisierte Studie mit belegter OS-Verbesserung in einer molekular definierten Gruppe von Prostatakarzinom-Patienten. Das Ergebnis spricht nach seinen Worten für die routinemäßige Implementierung der genetischen Testung bei diesem Tumor in der klinischen Praxis.

Dr. Katharina Arnheim

Quelle: ESMO Virtual Congress 2020, Science Weekend, 19. bis 21. September 2020