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Onkologie

Candida
Für 28% der Pilzinfek­tionen nach Stammzelltrtansplantation ist ­Candida die Ursache.
© Adobe Stock/Kateryna Kon

Invasive Pilzinfektionen: Therapie-Komplikation bei Immunsuppression

Invasive Pilzinfektionen bei Patienten mit hämatologischen Neoplasien stellen eine diagnostische und therapeutische Herausforderung dar. Der frühzeitige gezielte Einsatz von Antimykotika verbessert die Prognose dieser schweren Komplikation.

Infektionen sind eine wesentliche Komplika-tion in der Behandlung von Patienten mit hämatologischen und onkologischen Erkrankungen.  Ursachen sind neben der Immunschwäche durch die Grunderkrankung per se vor allem Folgen der Tumortherapie: gestörte Schleimhautbarrieren in Mund und Darm, wiederholte Neutropenien nach medikamentöser Therapie, Antikörpermangel-syndrome und die zelluläre Immunsuppression durch Langzeitbehandlung mit Steroiden, Nukleosid-analoga oder nach Stammzelltrans-plantation (SZT). Während bakterielle Infekte in Phasen der Neutropenie im Vordergrund stehen, sind Reaktivierungen viraler Infektionen vor allem bei zellulärer Immunsuppression häufig.

Beide infektiöse Komplikationen betreffen das gesamte Spektrum der malignen Erkrankungen und ihrer Therapiemodalitäten. Wichtige zusätzliche Risikofaktoren sind fortgeschrittenes Alter, eine unkontrollierte Tumorerkrankung, Komorbiditäten und die Behandlung im Rezidiv. Invasive Pilzinfektionen (invasive fungal disease = IFD) sind bei Tumorpatienten mit konventioneller medikamentöser Therapie dagegen eine Seltenheit. Eine antimykotische Prophylaxe ist deshalb in dieser Konstellation nicht indiziert. In Abhängigkeit klinischer Symptomatik mit Lungeninfiltraten, Sinusitis oder unklaren Leberrundherden in Phasen nach prolongierter Neutropenie kann im Einzelfall eine gezielte Diagnostik mit Erregernachweis und nachfolgend eine spezifische antimykotische Therapie erforderlich sein.

Klinisch relevante Komplikation bei akuten Leukämien und nach SZT

Bei Patienten mit akuten Leukämien und nach allogener SZT sind IFD jedoch eine klinisch relevante Komplikation, die mit hoher Morbidität und Mortalität verbunden ist. Die Patienten sterben nicht nur an den direkten Folgen der Pilzinfektion, sondern haben auch ein erhöhtes Risiko für einen ungünstigen Verlauf der Grunderkrankung, wenn die nötige Chemotherapie oder SZT aufgrund der IFD nur verzögert oder gar nicht durchgeführt werden kann.

Die wesentlichen humanpathogenen Pilze bei Pa-tienten mit hämatologischen Neoplasien sind Aspergillus spp., Candida spp., Cryptococcus spp., Scedosporium spp., Fusarium spp. und Mucorales spp.  Bei Patienten nach SZT sind nach einer prospektiven epidemiologischen Studie aus den USA die häufigsten Erkrankungen die invasive Aspergillose (43%), invasive Candidose (28%) und Mucormykose (8%). Das Risiko für eine IFD ist besonders hoch in Phasen prolongierter Neutropenie und schwerer zellulärer Immunsuppression nach allogener SZT oder kontinuierlicher Steroidtherapie, z.B. zur Behandlung einer Graft-versus-Host-Erkrankung (GvHD).

Voraussetzung: frühe und präzise Diagnose

Die frühe und präzise Diagnose einer IFD ist die Grundlage für eine effektive gezielte Therapie und basiert im klinischen Alltag auf drei Aspekten: -klinische Untersuchung und Status, Bildgebung und mikrobiologischer Keimnachweis.

Bei Patienten in hohem Risiko mit akuter Leuk-ämie in Induktionstherapie, allogener Stammzelltransplantation oder anhaltender Immunsuppression bei GvHD sind folgende klinische Situationen suggestiv für eine IFD und sollten eine weiterführende Diagnostik und spezifische Therapie nach sich ziehen:

  • persistierendes Fieber länger als 72–96 -Stunden bei Hochrisikopatienten mit febriler Neutropenie und Breitspektrumantibiotika;
  • das Auftreten von Lungeninfiltraten;
  • das Auftreten einer Sinusitis;
  • das Auftreten von unklaren Rundherden in der Leber, die nicht mit der Grunderkrankung -assoziiert sind.

CT und MRT als wegweisende Untersuchungen

Die Schnittbilddiagnostik mit Computertomografie (CT) und Magnetresonanztomografie (MRT) ist die wegweisende Untersuchung. Ein CT des Thorax zur Detektion von Lungeninfiltraten ist bei antibiotikarefraktärem Fieber in Neutropenie nach 72–96 Stunden indiziert. Bei klinischen Zeichen einer Sinusitis oder Hinweisen auf eine Infektion im ZNS oder Abdomen sollte eine MRT, CT oder eine Sonografie des Abdomens durchgeführt werden.

Bei V.a. eine IFD ist die mikrobiologische Sicherung der Infektion der nächste diagnostische Schritt. Der Keimnachweis durch Blutkultur, bronchoalveolärer Lavage (BAL) oder Biopsie erlaubt nicht nur die gezielte Behandlung der Infektion, sondern ermöglicht auch die Testung auf eine mögliche Resistenz auf die eingeleitete Therapie.

Serologische Tests für eine Candida-Infektion sind aufgrund fehlender Evidenz in der Literatur nicht empfohlen. Zum Nachweis von Aspergillus fumigatus-Antigen steht der Galaktomannan-Test zur Verfügung. Der Nachweis kann aus Serum, Bronchial-sekret oder auch Liquor erbracht werden. Die Sensitivität liegt bei ca. 78%, die Spezifität bei ca. 85%.

Therapie: wann empirisch, wann präemptiv?

Die frühzeitige Einleitung einer systemischen antimykotischen Therapie ist die Basis für die erfolgreiche Behandlung der Infektion. Da der gezielte Erregernachweis oft nicht früh im klinischen Verlauf gelingt, muss die Therapie auf der Grundlage klinischer, bildgebender und serologischer Faktoren begonnen und die adäquate Substanz ausgewählt werden. Prinzipiell wird dabei zwischen empirischer und präemptiver Therapie unterschieden.

Rationale der präemptiven antimykotischen Therapie ist die dadurch mögliche Reduktion des breiten, empirischen und ungerichteten Einsatzes von Antimykotika mit dem Risiko vermehrter Resistenzentwicklung. Dabei wird auf der Basis der Befunde thorakaler Bildgebung, der Antigen-Diagnostik und Pilz-spezifischer PCR die antimykotische Therapie erst bei eindeutigem Hinweis auf eine IFD eingeleitet. Dieser Ansatz ist in der Routine aktuell noch nicht etabliert und bleibt Zentren vorbehalten. 
Für eine gezielte Therapie der IFD bleibt der direkte Erregernachweis aus dem steril entnommenen Material unverändert der Goldstandard.

Empirisch: Goldstandard bei Hochrisikopatienten

Im Gegensatz zur gezielten Behandlung einer gesicherten Infektion ist die frühzeitige empirische antimykotische Therapie einer möglichen Infektion entscheidend für den Verlauf und die weitere Prognose. Diese ist unbestrittener Standard bei Hochrisikopatienten (Neutropenie >7 Tage, allogene SZT, Immunsuppression bei GvHD) mit persistierendem Fieber in Neutropenie über 72–96 Stunden unter Therapie mit einem Breitspektrumantibiotikum. Die Substanzen der ersten Wahl sind liposomales Amphotericin B, Caspofungin oder Voriconazol. Eine Übersicht über die Strategie bei empirischer versus präemptiver Therapie gibt Abb. 1.

Für die gezielte antimykotische Behandlung einer IFD mit einem gesicherten Erreger stehen eine ganze Reihe an Substanzen zur Verfügung. Ihr Einsatz richtet sich nach der Effektivität gegen die einzelne Spezies und nach weiteren klinischen Faktoren wie Alter, Komorbidität und Organfunktion. Hochrisiko-pa-tienten unter antimykotischer Prophylaxe mit Posaconazol sollten z.B. mit einem Wechsel der Substanzklasse behandelt werden.

Invasive pulmonale Aspergillose: hohe Mortalitätsraten

Die akute invasive pulmonale Aspergillose ist die häufigste Manifestation einer IA bei Patienten in Neutropenie. Die Letalitätsrate liegt bei 30–60% und kann durch eine frühzeitige Therapie reduziert werden. Substanzen der Wahl für die Primärtherapie sind Isavuconazol und Voriconazol. Bei Azolunverträglichkeit kann liposomales Amphotericin B als Alternative gegeben werden. Die Kombination von Voriconazol und Anidulafungin wird bei schwer erkrankten Patienten empfohlen. Bei Versagen der Primärtherapie wird der Wechsel zu einer anderen Substanzklasse empfohlen. Die Behandlung sollte mindestens bis zum vollständigen Abklingen aller klinischen Symptome und dem nachhaltigen Ende der Neutropenie andauern.

Die Primärtherapie der invasiven Candidose erfolgt mit einem Echinocandin. Ein zentraler Venenkatheter sollte immer entfernt werden. Bei klinisch stabiler Situation, gesichert Azol-empfindlicher Spezies und nicht durchgeführter Prophylaxe mit Azolen kann die Therapie von der parenteralen Gabe der Echinocandine auf eine orale Therapie mit Fluconazol oder Voriconazol gewechselt werden. Die Behandlung sollte mindestens 14 Tage über den Zeitpunkt der letzten negativen Blutkultur andauern.

Die hepatolienale Candidose erfordert eine Behandlung über mindestens 8–12 Wochen und kann in Einzelfällen mehrere Monate andauern. Sie kann erst beendet werden, wenn alle Lä-sionen in der Leber nicht mehr nachweisbar sind. Substanzen zur Primärtherapie sind liposomales Amphotericin B oder ein Echinocandin.

Therapeutisches „drug-monitoring“ hilfreich

Zur Verbesserung der Effektivität der antimykotischen Therapie und Reduktion von Toxizität kann ein therapeutisches „drug-monitoring“ (TDM) hilfreich sein. Die Bestimmung von Plasma-bzw. Serumkonzentrationen sollten bei dem Einsatz von Posaconazol oder
Voriconazol in folgenden Situationen erfolgen:

  • vermutete  oder bewiesene Durchbruchsinfektion;
  • fehlendes Ansprechen nach adäquater Behandlungsdauer;
  • Toxizität;
  • Wechsel von intravenöser auf orale
  • Therapie;
  • eingeschränkte Resorption oraler Medikation möglich.

In Ergänzung zur systemischen Therapie einer IFD kann zur Erzielung eines nachhaltigen Behandlungserfolges die Resektion betroffenen Gewebes erforderlich werden. Dies gilt besonders in folgenden klinischen Situationen:

  • akut auftretende Hämoptysen;
  • Gewebebiopsie;
  • Resektion von Mykoseresiduen;
  • Prävention von schweren Blutungen im Fall einer Gefäßinvasion;
  • Reduzierung der Mykoselast, z.B. bei Mucormykose;
  • im Fall einer IFD durch Aspergillus spp. oder Mucorales im zentralen Nervensys-tem oder der Nasennebenhöhlen sollte eine operative Resektion auf jeden Fall angestrebt werden.

Fazit

Invasive Pilzinfektionen bei Patienten mit hämatologischen Neoplasien stellen eine große diagnostische und therapeutische Herausforderung dar. Prolongierte Neutropenie und nachhaltige zelluläre Immunsuppression nach allogener SZT sind die wesentlichen Risikofaktoren. Der frühzeitige Einsatz von Antimykotika bei antibiotikarefraktärem Fieber (empirische Therapie), wahrscheinlicher (präemptive Therapie) oder gesicherter IFD (gezielte Therapie) verbessert die Prognose dieser schweren Komplikation. Das präzise und engmaschige Monitoring dieser Patienten ist dafür die unverzichtbare Anforderung im klinischen Alltag.

PD Dr. med. Michael Sandherr, M.Sc., Weilheim