Newsletter

Medizin

Symbolbild Magen Darm
Neue Daten zu gastrointestinalen Tumoren standen im Fokus des diesjährigen virtuellen ASCO GI.
© Colourbox/Somkiat Fakmee

Aktuell vom ASCO GI

Neues zum Magenkrebs, die Rolle von PD1-Hemmern beim Kolorektalkarzinom, gezielte Therapien bei Tumoren des Gallengangs – obwohl nur virtuell statt wie üblich in San Francisco überzeugte das Gastrointestinal Cancers Symposium der American Society of Clinical Oncology (ASCO) mit vielen spannenden Präsentationen. Eine kleine Auswahl

Neuer Antikörper beim Magenkarzinom

Je nach Tumorstadium ist bei bis zu 60% aller Magenkarzinome eine Überexpression von FGFR2b (Fibroblast Growth Factor Receptor 2b) nachweisbar, informierte Prof. Zev Weinberg, San Francisco. Mit Bemarituzumab (Bema) wurde ein gegen diesen Rezeptor gerichteter IgG1-Antikörper entwickelt, der über die Antikörper-abhängige Zytotoxizität zur Zerstörung von Tumorzellen führt. In der globalen Phase-II-Studie FIGHT wurde der Antikörper in Kombination mit dem modifizierten FOLFOX6-Regime (mFOLFOX6) erstmals als Erstlinientherapie mit mFOLFOX6 allein (+Placebo) verglichen. Für die Studie wurden 155 nicht vorbehandelte Patienten mit inoperablen oder metastasierten Adenokarzinomen von Magen oder gastroösophagealem Übergang (GEJ) sowie FGFR2b-Überexpression und/oder Amplifikation des FGFR2b-Gens rekrutiert.  

Beim primären Endpunkt progressionsfreies Überleben (PFS) ergab sich mit einer Verlängerung um gut zwei Monate und einer Reduktion des Progressionsrisikos um 32% eine eindeutige Überlegenheit des Bema-Arms, die Weinberg als klinisch relevant wertete (9,5 vs. 7,4 Monate; HR 0,68; p=0,0727). Der Median im Gesamtüberleben (OS; sekundärer Endpunkt) ist bei den zusätzlich mit dem Antikörper behandelten Patienten noch nicht erreicht. Patienten im Placeboarm überlebten median 12,9 Monate – ein Ergebnis, das mit dem historischer Kontrollen übereinstimmt.  Der Vorteil im PFS und OS zugunsten der Bema-Addition wuchs mit zunehmender FGFR2b-Expression. Auch die Ansprechrate wurde verbessert: von 33% im Placeboarm auf 47% bei zusätzlicher Antikörper-Gabe, die Remissionsdauer fast verdoppelt (12,2 vs. 7,1 Monate). Zudem wurde Bema gut vertragen: Die Rate an Nebenwirkungen vom Grad 3 und mehr war mit 83% nur wenig höher als im Placeboarm mit 74%. Häufigste schwerwiegende Nebenwirkungen des Antikörpers sind Stomatitis, Augentrockenheit und Keratitis. Die positiven Ergebnisse der FIGHT-Studie sprechen laut Weinberg für die Initiierung einer Phase-III-Studie bei Magen- und GEJ- Karzinomen und für die Prüfung  von Bema auch bei anderen FGFR2b-positiven Tumoren.

Pembrolizumab: hoch effektiv und verträglich

Die Monotherapie mit Pembrolizumab hat beim vorbehandelten metastasierten Kolorektalkarzinom (mCRC) mit hoher Mikrosatelliten-Instabilität (MSI-H) eine anhaltende Aktivität und akzeptable Verträglichkeit gezeigt. In der Phase-III-Studie KEYNOTE-177 wurde der Checkpoint-Inhibitor (CPI) daraufhin als Erstlinientherapie bei 307 mCRC-Patienten mit MSI-H mit einer Chemotherapie nach Prüfarzt-Wahl (FOLFOX oder FOLFIRI +/-Bevacizumab oder Cetuximab) verglichen. In der finalen Interimsanalyse nach einem Follow-up von median 32 Monaten hat sich Pembrolizumab bereits mit einer Verdopplung  des PFS als koprimärem Endpunkt bewährt (16,5 vs. 8,2 Monate; HR 0,60; p=0,0002). Die 2-Jahres-Rate des PFS war unter dem CPI mit 48% ebenfalls erheblich höher als unter der Chemotherapie mit nur 19%. Von Pembrolizumab profitierten alle Subgruppen – unabhängig von Alter, Geschlecht, BRAF-Mutationsstatus sowie Lokalisation des Primärtumors. Lediglich bei Patienten mit KRAS- oder NRAS-Mutationen zeigte sich ein leichter Vorteil zugunsten der Chemotherapie, berichtete Dr. Kai-Keen Shiu, London. Auf Pembrolizumab sprachen 43,8%, auf die Chemotherapie 33,1% der Teilnehmer an. Auch die Rate kompletter Remissionen war mit 11,1% dreimal höher als im Kontrollarm (3,9%). Zudem ist der Median in der Remissionsdauer im CPI-Arm noch nicht erreicht; zytostatisch behandelte Patienten sprachen median 10,6 Monate lang an.

Auch beim PFS2, d.h. bei der Zeit ab Randomisierung bis zur Folgetherapie oder bis zum Tod, erwies sich Pembrolizumab in der aktuellen Analyse als überlegen: Das Intervall betrug im Kontrollarm median 23,5 Monate; unter Pembrolizumab ist der Median noch nicht erreicht. 69 Kontrollpatienten waren bereits verstorben; unter Pembrolizumab waren es 56 Teilnehmer. „Pembrolizumab ist also langfristig von Benefit, obwohl 36% der Kontrollpatienten nach zentral bestätigtem Progress zum CPI wechselten“, betonte Shiu. Zudem besaß Pembrolizumab ein erheblich günstigeres Sicherheitsprofil mit weniger Nebenwirkungen vom Grad 3 und höher als die Chemotherapie (22% vs. 66%). Bessere Verträglichkeit und höhere Effektivität äußerten sich darüber hinaus in einer verbesserten Lebensqualität und verzögertem Auftreten von Symptomen wie Fatigue, Schmerzen oder Appetitmangel. „Damit ist Pembrolizumab als neuer Standard in der First-line-Therapie von mCRC-Patienten mit MSI-H anzusehen“, resümierte Shiu.

„Targeted therapy“ beim Gallengangskarzinom

Laut Abschlussanalyse der ClarIDHy-Studie reduziert die Therapie mit Ivosidenib das Sterberisiko beim Gallengangskarzinom mit Mutationen in der Isocitrat-Dehydrogenase 1 (IDH1) um ein Fünftel. ClarIDHy ist die erste Phase-III-Studie mit einer zielgerichteten, nicht zytotoxisch wirkenden Substanz beim IDH1-mutierten Gallengangskarzinom, bei dem anhaltender therapeutischer Bedarf besteht, betonte Prof. Andrew Zhu, Boston. In der internationalen Studie wurden 187 vorbehandelte Patienten im Verhältinis 2:1 einer Therapie mit dem IDH-Inhibitor Ivosidenib oder Placebo zugeteilt.

Die aktive Therapie erwies sich bei mehreren Wirkparametern als eindeutig überlegen: So wurde durch Ivosidenib eine 63%ige Reduktion des Progressionsrisikos im Vergleich zu Placebo erreicht. Das mediane PFS (primärer Endpunkt) verbesserte sich von nur 1,4 Monaten unter Placebo auf 2,7 Monate im Verumarm (HR 0,37; p<0,0001). Die 6- und 12-Monatsrate des PFS  lagen unter Ivosidenib bei 32% bzw. 22%, während im Placeboarm zu diesen Zeitpunkten kein Patient mehr ohne Progress war. Das mediane OS wurde durch den IDH-Inhibitor um fast drei Monate verlängert – von 7,5 Monaten unter Placebo auf 10,3 Monate (HR 0,79; p=0,093). Bei diesem Ergebnis ist nicht berücksichtigt, dass 70,5% der Placebopatienten bei Progress zu Ivosidenib wechselten. Nach Adjustierung für das Crossover im Rahmen einer präspezifizierten Analyse beträgt das mediane OS im Placeboarm lediglich 5,1 Monate (HR 0,49; p<0,0001). Zudem wurde die aktive Therapie gut vertragen und führte zu einer Besserung der körperlichen Funktion, während sich diese unter Placebo im Studienverlauf kontinuierlich verschlechterte.

Axitinib bei NET: Benefit nur in Subgruppen

Die Phase-II/III-Studie AXINET bei Patienten mit fortgeschrittenen extrapankreatischen G1- und G2-NET (neuroendokrine Tumoren) verfehlte ihr primäres Ziel: Durch die zusätzliche Gabe des Tyrosinkinase-Inhibitors (TKI) Axitinib zur Standardtherapie mit Octreotid wurde keine signifikante PFS-Verlängerung erreicht. Geprüft wurde die Kombination des Somatostatin-Analogons mit dem gegen den VEGF-Rezeptor gerichteten TKI, da die Angiogenese bei der Entwicklung und Progression von NET von wesentlicher Bedeutung ist und die therapeutischen Optionen bei diesen Tumoren limitiert sind, erläuterte Dr. Rocio Garcia-Carbonero, Madrid. Die placebokontrollierte Studie umfasste 256 Patienten, die bereits bis zu zwei Vortherapien, aber noch keine Angiogenese-Hemmer erhalten hatten.

Zwar wurde durch die Axitinib-Addition eine fast viermonatige PFS-Verlängerung erreicht: Placebopatienten überlebten median 12,3 Monate ohne Progress, die im TKI-Arm 17,2 Monate (HR 0,816; 95% KI 0,61-1,09; p=0,0169). „Da das Konfidenzintervall den oberen Schwellenwert von 1 überschritt, wurde allerdings keine statistische Signifikanz erreicht“, bedauerte Garcia-Carbonero. In Subgruppen zeigte sich ein Trend zugunsten der zusätzlichen Axitinib-Gabe bei Patienten mit G1-Tumoren, bei denen das PFS auf 30,2 Monate verbessert wurde (Placebo: 19 Monate). Auch bei Patienten mit Karzinoid-Syndrom und ohne oder mit nur einer Vortherapie fiel der Vorteil von Axitinib größer aus. Zudem war die Ansprechrate im TKI-Arm erheblich höher als im Placeboarm (17,5% vs. 3,8%). Eine Tumorschrumpfung wurde bei 69% der zusätzlich mit dem TKI, aber bei nur 44% der Placebopatienten dokumentiert. Studiendaten zum  zentralen radiologischen PFS werden derzeit noch ausgewertet.

Dr. Katharina Arnheim

ASCO 2021 GI Cancers Symposium, Virtual, 15. bis 17. Januar 2021