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Medizin

Lungenkrebs
Die Mehrzahl der NSCLC weisen keine Treiberalteration als Therapie-Target auf.
© iStock/Rasi Bhadramani

Lungenkrebs: Die Rolle der Immuntherapie

Bei der Mehrzahl der nicht-kleinzelligen Lungenkarzinome (NSCLC) findet sich keine Treiberalteration als potenzielles Target einer Therapie. Hier hat die Immuntherapie in den letzten Jahren deutliche Fortschritte erbracht. Ein Überblick über die derzeit zugelassenen Antikörper und deren stadiengerechten Einsatz

Noch vor einigen Jahren gab es bei der systemischen Tumortherapie des Lungenkarzinoms zwei große Therapiesäulen, zum einen die Chemotherapie, zum anderen die zielgerichtete Therapie. Dies wurde im Jahr 2015 um eine weitere Säule erweitert, die Immuntherapie. Tumorzellen entziehen sich dem Immunsystem. Der PD-Rezeptor (Programmed Death-1) ist auf aktivierten T-Zellen zu finden. Bindet die Tumorzelle mit ihrem Liganden PD-L1 an den PD-1-Rezeptor der T-Zelle, so resultiert eine Inhibition der T-Zelle und die Tumorzelle entzieht sich so einer Elimination durch das Immunsystem.

Im Juli 2015 wurde das erste Immuntherapeutikum Nivolumab für das NSCLC (Plattenepithelkarzinom) nach Versagen einer Chemo-therapie, unabhängig vom PD-L1-Status, zugelassen. Nivolumab nutzt als „Checkpoint“ den PD-1-Rezeptor. In der Studie zeigte sich eine signifikante Erhöhung des 1-Jahres-Überlebens auf 41% zu 24% im Vergleich zur Chemotherapie mit Docetaxel. Im Vergleich der Nebenwirkungen war die Immuntherapie ebenfalls der Chemotherapie deutlich überlegen3,4.

Das zweite zugelassene Immuntherapeutikum war der PD-1-Inhibitor Pembrolizumab. Nach seiner Zulassung in der zweiten Therapielinie bei einer PD-L1-Expression von mindestens 1% kam auch zügig die Zulassung in der First-line-Therapie bei Patienten mit einer hohen PD-L1-Expression von mindestens 50% aufgrund der Daten aus der Studie Keynote-0245. Seit Herbst 2018 ist Pembrolizumab auch in Kombination mit einer Platin-haltigen Chemotherapie und unabhängig vom PD-L1-Status in der Erstlinienbehandlung zugelassen.

Weiterhin zugelassen ist auch der PD-L1-Inhibitor Atezolizumab in der First-line-Therapie in Kombination mit Paclitaxel, Carboplatin und Bevacizumab. Diese Kombination hat in der Studie IMpower150 besondere Wirkung gezeigt bei Patienten mit Lebermetastasen sowie bei Patienten mit Treibermutation nach Versagen der Thyrosinkinaseinhibitor-Therapie6. Auch als Dreier-Kombination mit Nabpaclitaxel und Carboplatin ist Atezolizumab zugelassen7. Seit Kurzem ist Atezolizumab firstline auch als Monotherapie zugelassen bei Patienten mit einer PD-L1-Expression von mindestens 50%8. Ab der Second-line-Therapie ist Atezolizumab auch unabhängig vom PD-L1-Status als Monotherapie einsetzbar9.

Ein weiteres in Deutschland für das Lungenkarzinom zugelassenes Immuntherapeutikum ist der PD-L1-Inhibitor Durvalumab. Diese Substanz ist aktuell nur im Stadium III zugelassen10. Im metastasierten Stadium wird der Antikörper noch im Rahmen von Studien getestet und auch in den frühen Stadien laufen entsprechende Studien.

Seit Mitte des Jahres ist nun mit Cemiplimab ein weiterer PD-1-Inhibitor in der Firstline als Monotherapie zugelassen für Patienten ohne Treiberalteration und einer PD-L1-Expression von mindestens 50%11.

Die Kombination zweier Immuntherapeutika ist seit Herbst 2020 mit Nivolumab plus Ipilimumab in Verbindung mit zwei Zyklen Chemotherapie in der Erstlinie des metastasierten Nicht-kleinzelligen Lungenkarzinoms, unabhängig vom PD-L1-Status und der Histologie zugelassen.

Mögliche Nebenwirkungen sind autoimmuner Natur und somit vollkommen verschieden gegenüber denen der Chemotherapeutika. Am häufigsten sind Hypothyreose, Pneumonitis oder Kolitis. Auftretende Nebenwirkungen lassen sich in der Regel sehr gut mit Steroiden beherrschen. Bei einer Hypothyreose muss zusätzlich eine Substitution von Schilddrüsenhormonen erfolgen.

Neue Marker dringend gesucht

Aktuell muss man sagen, dass die Immun-therapeutika die Behandlung des NSCLC revolutioniert haben. Trotzdem gibt es einige Patienten, die nicht auf die Immuntherapie ansprechen, und auch solche, die mit einer Hyperprogression auf die Therapie reagieren.

Als im Moment nahezu einzigen etablierten Marker gibt es PD-L1. Dieser hilft uns allerdings im heutigen Alltag nur unzureichend weiter. Schließt man alle Patienten mit behandelbarer Treiberalteration aus, bekommen so gut wie alle Patienten in der ersten Therapielinie eine Immuntherapie, sei es als Monotherapie oder in Kombination mit einer Chemotherapie.

Tumorlast als potenzieller Kandidat

Doch wie können wir Patienten im Vorfeld besser selektionieren? Als ein weiterer potenzieller Marker ist „tumor mutational burden“, kurz TMB, seit einigen Jahren im Gespräch. Bei TMB handelt es sich um die Mutationslast des Tumors, im Speziellen um die Anzahl der nicht-synonymen, Tumor-spezifischen Mutationen im Exom einer Tumorprobe. Die Varianz, die bereits in der Keimbahn-DNA nachweisbar ist, bleibt somit unberücksichtigt12,13.

Tumoren mit hoher TMB können eine hohe Neoantigenlast aufweisen, welche zu einer hohen Immunogenität des Tumors und einer erhöhten T-Zellreaktivität sowie Antitumorantwort führen kann14-17. Hier zeigte sich in Studien besonders ein gutes Ansprechen auf eine kombinierte Immuntherapie mit Nivolumab und Ipilimumab18, welche bisher aber noch nicht zugelassen ist. TMB als Marker hat sich bisher auch noch nicht in der klinischen Praxis etabliert.

Weitere Untersuchungen zu möglichen anderen Markern laufen. Insbesondere immunologische Parameter im Blut des Patienten werden untersucht, um festzustellen, ob es zu einer Aktivierung des Immunsystems kommt. Hier spielen vor allem myeloide Suppressorzellen oder die Neutrophilen/Lymphozytenratio eine Rolle. Erste Untersuchungen zeigen, dass es bei Patienten mit Progress unter Immuntherapie zu einem Anstieg der Suppressorzellen und der Neutrophilen/Lymphozytenratio kommt19. Die Ergebnisse weiterer Studien bleiben hier abzuwarten. Auf alle Fälle werden weitere Marker dringend benötigt, um eine bessere Patienten-selektion betreiben zu können.

 

Stadienabhängiger Einsatz der Immuntherapie

In den Stadien I und II steht, wenn funktionell und technisch operabel, die operative Therapie an erster Stelle. Damit kann ein 5-Jahres-Überleben von etwa 40–60% erreicht werden. Im Stadium I ist die alleinige Operation indiziert. In den Stadien IIA und B sollte sich eine adjuvante Chemotherapie bei gutem ECOG anschließen, durch die sich die 5-Jahres-Überlebensrate um etwa 5% erhöht20. Sollte der Patient inoperabel sein, stellt die stereotaktische Strahlentherapie eine alternative Behandlungsoption zur Lobektomie dar.

Auch in diesen frühen Tumorstadien wird aktuell der Einsatz der Immuntherapie im Rahmen von Studien geprüft. Unter anderem wird derzeit der Einsatz des PD-L1-Inhibitors Durvalumab nach stereotaktischer Radiatio als konsolidierende Therapie untersucht. Ebenfalls im Rahmen von Studien wird in den Stadien IIA und IIB eine neoadjuvante Chemotherapie in Kombination mit dem PD-L1-Inhibitor Atezolizumab geprüft.

Das Stadium IIIA ist von den Therapieoptionen das wohl heterogenste Stadium des NSCLC. Prinzipiell sollte immer eine Operabilität geprüft werden. Auch hier sollte dann analog zum Stadium II eine adjuvante Chemotherapie empfohlen werden. Sollte keine Operabilität gegeben sein, ist eine Radiochemotherapie die Therapie der Wahl. Diese sollte bei gutem ECOG möglichst simultan durchgeführt werden (bessere 5-Jahres-Überlebensrate bei tendenziell stärkeren Nebenwirkungen). Für Patienten mit einem schlechteren ECOG kommt alternativ die sequenzielle Therapie in Betracht. Sollte auf den Tumorzellen immun-histochemisch eine PD-L1-Expression nachgewiesen werden (PD-L1 mind. 1%), dann sollte sich eine konsolidierende Immuntherapie mit Durvalumab für ein Jahr anschließen. Hier konnte in der PACIFIC-Studie eine signifikante Verlängerung des progressionsfreien Überlebens (HR 0,52; median 11,2 Monate) und des Gesamtüberlebens gezeigt werden10.

Die Stadien IIIB und IIIC gelten üblicherweise als inoperabel. In einzelnen Fällen kommt trotzdem eine operative Therapie in Betracht, in den meisten Fällen ist aber analog zum inoperablen Stadium IIIA eine Radiochemotherapie mit anschließender konsolidierender Immuntherapie (bei PD-L1-positiven Tumoren) der Goldstandard.

Um bei einem initial inoperablen Patienten möglicherweise doch noch eine operable Situation herzustellen, besteht die Möglichkeit eines induktiven Therapieansatzes. Aktuell wird auch hier in Studien der zusätzliche Einsatz der Immun-therapie zur Chemotherapie geprüft. Es ist zu erwarten, dass in Zukunft die Immuntherapie immer mehr Einzug auch in frühe Tumorstadien hält.

Im Stadium IV unterscheidet man das Stadium IVA, welches eine Oligometastasierung, eine intrapulmonale Metastasierung und eine Pleurakarzinose sowie einen malignen Pleuraerguss beinhaltet, von einer multipel metastasierten (Stadium IVB) Erkrankung. In einem oligometastasierten Stadium sollte immer ein atypisch kuratives Konzept geprüft werden, z.B. mit Radiochemotherapie des Primärtumors und der Lymphknoten-Metastasen sowie OP oder Bestrahlung der singulären Metastase.

Im Stadium IVB steht die palliative systemische Therapie im Vordergrund. Strahlentherapie und Operation stehen hier als Instrumente z.B. zur Schmerztherapie oder lokalen Kontrolle einzelner, Beschwerden verursachender Metas-tasen zur Verfügung.

Histopathologie und Molekularbiologie entscheidend

Die systemische Therapie richtet sich im Wesentlich nach der Histopathologie und Molekularpathologie. Die mediane Überlebenszeit in diesem Stadium beträgt 8–18 Monate. Durch die neuen Immuntherapien ist im weiteren Verlauf mit einer Verlängerung dieser Zeitspanne zu rechnen.

Jedoch gibt es aktuell schon einen deutlichen Unterschied zu Patienten mit einer vorliegenden behandelbaren Treiber-alteration. Erkenntnisse aus drei unabhängigen retrospektiven Analysen zeigen ein Langzeitüberleben mit media-nem Gesamtüberleben über 4 Jahre durch den sequenziellen Einsatz von 1st/2nd Generation EGFR- Tyrosinkinaseinhibitoren gefolgt von T790M- spezifischen Inhibitoren21-23.

Nach Treiberalterationen suchen, PD-L1-Status überprüfen

Aktuell wird bei allen Patienten mit Nicht-Plattenepithelkarzinom sowie bei Patienten mit Plattenepithelkarzinom, die wenig oder nie geraucht haben, die Detektion von Treiberalterationen empfohlen. Zusätzlich sollte bei allen Patienten der PD-L1-Status geprüft werden.

Falls eine therapierelevante Treiber-alteration gefunden wird, sollte diese gezielt behandelt werden. Falls nicht, sollte eine kombinierte Chemo-/Immuntherapie in der First-line-Therapie gegeben werden. In der Regel beinhaltet diese die viermalige Gabe einer Chemo- und Immuntherapie mit einer anschließenden Immun-Erhaltungstherapie bis zum Eintreten einer Krankheitsprogression.

Eine Ausnahme stellen die Tumoren mit einer hohen PD-L1-Expression dar (≥50%). Hier ist auch die alleinige Gabe einer Immuntherapie möglich. Ob diese Patienten mit einer Kombinations-therapie oder einer Immunmonotherapie behandelt werden sollten, ist nicht sicher geklärt und bleibt dem Behandler überlassen. Es wird jedoch von einigen Experten favorisiert, bei jüngeren Patienten mit einem gutem ECOG und/oder hohem Therapiedruck (z.B. durch einen schnell wachsenden Tumor in Gefäßnähe o.ä.), eher eine Kombinationstherapie zu wählen.

In der Second-line-Situation erleben aktuell die Therapien aus einer Kombination von Docetaxel und einem Angio-genesehemmer ihre Renaissance. Als Kombinationspartner stehen entweder Ramucirumab intravenös, unabhängig von der Histologie des Tumors, oder Nintedanib oral für Patienten mit Adenokarzinom, zur Verfügung. Nach 4–6 Zyklen Kombinationstherapie ist dann wieder eine Erhaltungstherapie mit dem jeweiligen Angiogenesehemmer möglich.

Bei Progress unter der Second-line-Therapie gibt es keine klaren Empfehlungen mehr. Hier wird von vielen Experten nochmals eine Immuntherapie eingesetzt, aber auch die orale Gabe von Erlotinib beim Adenokarzinom und Afatinib beim Plattenepithelkarzinom ist möglich. In weiteren Therapie-linien sollten dann Substanzen zum Einsatz kommen, welche im Vorfeld noch nicht verwendet wurden. Im Zweifel können jedoch auch Substanzen eingesetzt werden, welche bereits in einer früheren Therapielinie zum Einsatz kamen, jedoch schon länger nicht mehr gegeben wurden. Da keine klaren Richt-linien diesbezüglich existieren, bleibt dies jedem Behandler selbst überlassen.

Rebiopsie zur Kontrolle einer Transformation

Zum Schluss sollte jedoch nochmal auf die Wichtigkeit der Rebiopsie hingewiesen werden, da es häufiger als gedacht zu Transformationen des Tumors zu einem anderen Subtyp kommen kann. Als Beispiel sei hier die Transformation eines Adenokarzinoms zu einem kleinzelligen Bronchialkarzinom genannt. Da sich die Therapien der verschiedenen histologischen Subtypen deutlich voneinander unterscheiden, sollte im Zweifel bei einem Tumorprogress immer eine Rebiopsie erfolgen.

Infokasten

Weltweit und in Deutschland ist das Lungenkarzinom die häufigste krebsbedingte Todesursache. Mit etwa 85% ist das nicht-kleinzellige Lungenkarzinom der häufigste histologische Typ. Bei circa der Hälfte aller Patienten liegt bereits ein lokal fortgeschrittenes oder metastasiertes Stadium zum Zeitpunkt der Erstdiagnose vor. Bisher beträgt das mediane Überleben in diesen Stadien etwa 8–18 Monate. Durch die neuen Immuntherapien, auch in Kombination mit Chemotherapie, ist im weiteren Verlauf mit einer deutlichen Verlängerung dieser Zeitspanne zu rechnen. Aktuell gibt es jedoch schon einen deutlichen Unterschied zu Patienten mit einer vorliegenden Treiberalteration, hier wird zum Teil ein medianes Überleben von >4 Jahren erreicht. Bei Patienten ohne behandelbare Treiber-alteration gibt es in der Second-line-Behandlung nach Chemo-/Immuntherapie ebenfalls hoffnungsvolle weitere Therapien durch die Kombination von Chemotherapie und Angiogenesehemmung. Auch in die nicht metastasierten Tumorstadien hat die Immuntherapie Einzug gehalten, sei es als konsolidierende Therapie nach kurativer Radiochemotherapie oder in aktuell laufenden Studien in Form eines neoadjuvanten Therapieansatzes. Durch die fortlaufende Entwicklung in der Therapie des Lungenkarzinoms mit Zulassung und Testung immer weiterer Substanzen und Substanzklassen kommen wir immer näher zu einer individualisierten Therapie jedes einzelnen Patienten. Grundsätzlich gilt, dass möglichst jeder Lungenkrebspatient in einem Lungenkrebszentrum mit Therapieentscheidung in einem interdisziplinären Tumorboard behandelt werden sollte.

Dr. med. Miriam Möller, Prof. Dr. med. Wolfgang Schütte, Halle-Dölau

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