Newsletter

Medizin

Prof. Angela M. Kaindl
Prof. Angela M. Kaindl von der Charité – Universitätsmedizin Berlin. Die Direktorin der Klinik für Pädiatrie mit Schwerpunkt Neurologie und des Sozialpädiatrischen Zentrums untersuchte Wirksamkeit und Sicherheit der Therapie mit Onasemnogene Abeparvovec in einer Real-World-Studie.
© W. Peitz / Charité

Genersatztherapie: Neue Option bei Spinaler Muskelatrophie

Eine Real-World-Studie untersuchte an 76 Kindern die viel diskutierte Frage, ob die Genersatztherapie mit Onasemnogene Abeparvovec für Patienten über 8 Monate oder für mit Nusinersen vorbehandelte Patienten einen Vorteil bringt und sicher ist.

Sind beide Allele des Gens survival motor neuron 1 (SMN1) deletiert oder durch Punkt-mutationen funktionsunfähig, führt das zu -Spinaler Muskelatrophie (SMA). Die Krankheitsschwere wird durch das Vorhandensein eines weiteren "Ersatzgens" SMN2 beeinflusst: Je mehr SMN2-Genkopien vorliegen, desto milder ist der Verlauf. Bisher konnten von SMA betroffene Patienten nur mit dem Medikament Nursinersen behandelt werden, ein Antisense-Oligonukleotid, welches in regelmäßigen Abständen in den Rückenmarkskanal verabreicht werden muss, das Splicing der SMN2-Gen-mRNA verändert und damit die Bildung eines funktionellen SMN-Proteins erhöht.

Einmalige intravenöse Gabe

Seit kurzem ist als erste Genersatztherapie -Onasemnogene Abeparvovec zugelassen. Mit dem Therapeutikum wird das menschliche SMN1-Gen über einen Adeno-assoziierten Virusvektor der Serogruppe 9 (AAV9) in die menschlichen Zellen gebracht. Das einmalig intravenös verabreichte Präparat ist in den USA zugelassen für Kinder mit SMA unter 2 Jahren, in Europa ohne Alters- oder Gewichtseinschränkung für Patienten mit SMA Typ 1 und für alle Patienten mit SMA mit drei oder weniger SMN2-Gen-kopien.

Als unerwünschte Ereignisse traten bisher auf: Erhöhte Leberenzyme, transiente Thrombozytopenie, Pyrexie, Erbrechen und erhöhte kardiale Marker. Fünf Patienten starben bisher weltweit unter der Therapie mit Atemstillstand, Atemnot, septischem Schock und thrombotischer Mikroangiopathie.

Real-World-Daten

Weil es bisher nur begrenzte Daten über die -Therapie bei Patienten über sechs Monate mit fortgeschrittener Erkrankung oder bei mit Nusinersen vorbehandelten Patienten gab, untersuchte eine Arbeitsgruppe um Prof. Angela M. Kaindl, Charité – Universitätsmedizin Berlin, Wirksamkeit und Sicherheit der Therapie in einer Real-World-Studie aus 18 Behandlungs-zentren an 76 Kindern im Alter von 3 Wochen bis 59 Monaten und mit einem Gewicht von 4 bis 15kg, 58 waren vorbehandelt mit Nusinersen.

 

Nachgefragt bei …
Prof. Angela M. Kaindl von der Charité – Universitätsmedizin Berlin

Frau Prof. Kaindl, was sind die wichtigsten Ergebnisse Ihrer Studie?

Die wichtigsten Ergebnisse unserer Studie sind drei Punkte. Erstens, dass die mittels CHOP IN-TEND sowie HFSME erhobene Muskelkraft sich signifikant durch eine Therapie mit Onasemnogene Abeparvovec verbesserte. Dies betraf besonders junge Kinder mit einem -Alter <24 Monaten. Zudem profitierten auch schwerer betroffene, meist ältere Kinder mit SMA von der Behandlung. Und drittens fanden wir als häufige Nebenwirkungen Fieber, Erbrechen und einen Mangel an Blutplättchen. Wir fanden bei knapp 75% der Patienten einem Anstieg der Leberenzyme, welche häufiger bei älteren sowie schwereren Kindern auftrat. Sechs Patienten entwickelten eine (sub-)akute Leberfunktionsstörung.

Warum sprechen nicht alle Patienten auf Onasemnogen-Abeparvovec an?

Alle Kinder in unserer Studie profitierten von der Therapie. SMA ist eine progrediente Erkrankung, bei der es im Laufe des Lebens zu einem zunehmenden Untergang der Vorderhornzellen  im Rückenmark kommt und damit zur Muskelschwäche und -atrophie. Nervenzellen können sich nicht regenerieren, so dass es nicht verwunderlich ist, dass die motorische Entwicklung bei weiter fortgeschrittener Erkrankung nicht so groß ist wie bei sehr kleinen Kindern. Zudem sind die eingesetzten Messinstrumente nicht geeignet, kleine Fortschritte bei weit fortgeschrittener Muskelschwäche zu identifizieren.

Bei SMA gilt "time is nerve" oder eben "Zeit ist Vorderhornzelle". Umso wichtiger ist das in Deutschland gestartete Neugeborenen-Screening für SMA. Die wenig betroffenen und jungen Kinder bis 24 Monate profitierten messbar im Hinblick auf die Motorik. Bei den älteren Kindern waren es andere Parameter, wie ein besseres Schlucken, geringere Beatmungsintensität bzw. weniger Infektionen der oberen Atemwege und damit weniger Krankenhausaufenthalte. Diese Parameter sind für die Lebensqualität ebenso wichtig.

Gibt es über Ihre Studie hinaus weitere Hinweise darauf, dass die Leberenzymwerte abhängig von Alter, Gewicht und Nusinersen-Vorbehandlung schlechter werden?

Sie sprechen ein wichtiges Ergebnis unserer Studie an, nämlich dass ein Anstieg der Leberenzyme insbesondere bei den älteren und schwereren Kindern und auch eher bei den mit Nusinersen vorbehandelten Kindern auftrat. Wieso dies der Fall ist, lässt sich derzeit nur mutmaßen. Liegt dies an der bei älteren und schwereren Kindern eingesetzten "Virusdosis"? Die Dosis wird linear ansteigend mit dem Gewicht erhöht; möglicherweise ist diese nicht korrekt. Vielleicht gibt es auch eine immunologische Antwort, warum mit dem Alter eher eine Leberreaktion erfolgt. Weitere randomisierte, kontrollierte Studien mit unterschiedlichen Dosierungen an älteren Kindern werden hoffentlich eine Antwort auf diese Frage liefern.

Gibt es Erkenntnisse darüber, welche molekularen Mechanismen die schweren Nebenwirkungen und die Todesfälle erzeugen?

Es gibt leider keine zufriedenstellenden Publikationen zu den Todesfällen, sondern lediglich persönlich übermittelte Informationen. Soweit ich informiert bin, starb ein im beginnenden Infekt behandeltes Kind. Deshalb sind wir sehr streng bei der Evaluation von Kindern vor Therapie und würden bei Infektionszeichen – und seien sie noch so schwach – keine Genersatztherapie beginnen. Ein weiteres Kind hatte neben der SMA wohl eine Multiorganerkrankung und ein Säugling am ehesten eine weitere genetische Erkrankung mit u.a. Herzfehlbildung. Zwei weitere Kinder seien an einem Atemstillstand bzw. einer hypoxisch-ischämischen Encephalopathie verstorben, die Obduktionen hätten keinen kausalen Zusammenhang zur Genersatztherapie ergeben. Zwei Kinder seien an einer thrombotischen Mikroangiopathie verstorben. Hier ist der Mechanismus noch nicht gänzlich verstanden, vermutet wird ein immunologisch vermittelter toxischer Effekt nach der Therapie.

Text und Interview: Roland Müller-Waldeck