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Medizin

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Update Demenzen: Was haben wir heute in der Hand?

Bevor sich bei einem Menschen eine demenzielle Erkrankung im Alltag bemerkbar macht, hat sich längst eine Kaskade von Veränderungen im Gehirn fortgesetzt. Was wissen wir inzwischen über die hier ablaufenden degenerativen Prozesse? An welche Grenzen stößt die Behandlung heute – und worauf fokussiert sich derzeit die Forschung?

Interview mit Prof. Dr. med. Robert Perneczky, München

Wenn dem Arzt in der Sprechstunde bei einem Patienten Einbußen auffallen, die auf eine Demenz hinweisen könnten – sollte er dies aktiv ansprechen?
Prof. Dr. med. Robert Perneczky: Ja, denn viele erzählen ihre Probleme nicht von sich aus. Sie wahren eine gute Fassade, bemerken es nicht selbst oder bagatellisieren ihre Schwierigkeiten im Alltag.

Welche anderen Erkrankungen können mit den Symptomen einer Demenz einhergehen? An welche Differenzialdiagnosen ist zu denken?
Alzheimer ist die häufigste Demenzursache, es gibt aber auch andere neurodegenerative Erkrankungen, die zu einem kognitiven Abbau führen können. Darunter Parkinson- und Lewy-Körperchen-Krankheit und die frontotemporalen Demenzen. Auch vaskuläre Ursachen sind häufig. Eine wichtige Differenzialdiagnose für den Hausarzt sind auch Depressionen, die eine Demenz vortäuschen können. Seltener sind potenziell reversible Ätiologien wie Hypotheryeose oder Vitamin- B12-Mangel.

Welche Chancen ergeben sich durch eine frühzeitige Diagnose? Ist diese überhaupt erstrebenswert?
Einerseits können dadurch reversible Ursachen erkannt und behandelt werden, so z. B. Vitaminsubstiution, Schilddrüsenhormone bei Hypothyreose. Andererseits ist die Diagnose an sich auch schon häufig eine Entlastung für die Betroffenen und Angehörigen. Durch das Wissen über die Krankheit können die Familien besser planen und es kommt zu weniger Streit, weil die Ursache der Ausfälle im Alltag allen bewusst ist. Wird eine neurodegenerative Ursache ausgeschlossen, ist natürlich die Erleichterung groß, was sich positiv auf den Affekt auswirken kann.

Können Patienten selbst durch bestimmte Lebensstil-Modifikationen die Entwicklung einer Demenz aufhalten?
Es ist recht gut belegt, dass ein aktiver, allgemein gesunder Lebensstil das Demenzrisiko senkt. Dazu gehören eine gesunde, z. B. mediterrane Ernährung, ausreichend körperliche Betätigung und die Reduzierung des vaskulären Risikos: Blutdruck einstellen, nicht rauchen, wenig Alkohol, kein Übergewicht.

Welche medikamentösen Optionen kann man heute den Patienten bieten?
Zugelassene Medikamente sind erst im Stadium der Demenz indiziert. Menschen mit sehr geringfügigen kognitiven Einbußen ohne Alltagsrelevanz – also einer leichten kognitiven Störung – sollten üblicherweise keine Antidementiva erhalten, sondern sie sollten einen gesunden und aktiven Lebensstil pflegen, um so das Demenzrisiko zu senken.
Für die mittel- bis schwergradige Alzheimer-Demenz sind Cholinesterasehemmer zugelassen (Donepezil, Rivastigmin und Galantamin), für die mittel- bis schwergradige Alzheimer-Demenz auch Memantine. Zur Behandlung der Parkinson-Demenz kann ebenfalls Rivastigmin eingesetzt werden. Für alle anderen Demenzformen gibt es keinen zugelassenen Medikamente.

An welche Grenzen stößt die Behandlung heute?
Die verfügbaren Medikamente wirken nur symptomatisch und verzögern die Symptomprogredienz um ein paar Monate. An der Krankheit selbst ändert sich dadurch nichts, die Neurodegeneration schreitet unverändert fort, trotz Therapie. Entsprechend schwach ist die Wirkung. Antidementiva sollten trotzdem gemäß ihrer Indikation verordnet werden, manche Patienten profitieren kognitiv deutlich. Außerdem bereitet die Behandlung von nicht-kognitiven Symptomen Schwierigkeiten, hierzu zählen beispielsweise Wahn oder Halluzination. Man sieht sich häufig gezwungen, nebenwirkungsreiche Medikamente wie Antipsychotika zu verwenden, die auch nur symptomatisch sind und nicht immer zum erhofften Erfolg führen. Diese Therapien sollten alle paar Wochen überwacht und beendet werden, falls nicht mehr erforderlich oder bei Nebenwirkungen.

In der Alzheimer-Therapie fokussiert die aktuelle Forschung auf zwei Targets: Beta-Amyloid-Plaques und Tau-Fibrillen. Was macht aus Ihrer Sicht therapeutisch mehr Sinn?
Die früheste Veränderung findet wahrscheinlich im Amyloid-Protein statt, die dann eine Kaskade von Veränderungen im Gehirn anstößt. Man weiß aber schon seit vielen Jahrzehnten, dass die Amyloid-Plaques, die sich  im Gehirn ablagern, nicht so deutlich mit den kognitiven Veränderungen korrelieren. Das Tau-Protein dagegen führt zum Synapsenverlust und zum Untergang der Nervenzellen. Tau-Fibrillen werden damit zumindest in Bezug auf die Symptome in einem engeren Zusammenhang gesehen als Amyloid-Plaques. Das bedeutet, man braucht eigentlich beide Targets, sowohl Amyloid als auch Tau.

Wie weit ist hier die Forschung?
Irgendwann wird es einen Medikamenten-Cocktail geben, so wie etwa in der HIV-Behandlung, der verschiedene Ziele adressiert. Es gibt schon unterschiedliche Ansätze wie beispielsweise eine Gentherapie, die speziell gegen Tau gerichtet ist. Eines Tages wird ein Ansatz erfolgreich sein. Da bin ich mir sicher. Wie lang das dauern wird, weiß man aber nicht.
Es gibt bereits Ansätze, die gegen Tau gerichtet sind. Die Studien zum Beispiel mit Gosuranemab oder Semorinemab wurden aber abgebrochen. Woran hakte es?
Amyloid ist ein extrazelluläres Protein, das mit Medikamenten oder Impfungen relativ leicht zu adressieren ist. Tau dagegen ist ein Bestandteil des Zytoskeletts der Zelle und befindet sich damit intrazellulär, wo Medikamente oder Impfstoffe nicht so leicht ansetzen können.  Das ist das Hauptproblem. Abgebrochen wurden die Studien, weil sie keinen Wirknachweis erbracht haben – ebenso wie viele Amyloid-Studien.

Bei der Entwicklung neuer Antidementiva richteten sich zuletzt viele Hoffnungen auf den monoklonalen Antikörper Aducanumab, der die Alzheimer-typischen Amyloid-Plaques im Gehirn bekämpft. Nach dem positiven Votum in den USA erhielt er vor Kurzemin Europa eine Absage. Wo sehen Sie dieStärken dieses Wirkstoffs?
Es handelt sich zweifellos um eine bedeutsame Entwicklung – das Größte, was in den letzten Jahrzehnten passiert ist. Der Antikörper räumt das Amyloid aus dem Gehirn ab. In der US-Zulassung steht, dass mit großer Wahrscheinlichkeit zu erwarten ist, dass dieser Vorgang auch einen positiven klinischen Effekt hat. Das basiert auf der Annahme, dass die Amyloid-Plaques eine Demenz verursachen.

Und woran ist die Zulassung in Europa vorerst gescheitert?
Ganz gescheitert ist die Zulassung noch nicht. Der Hersteller reicht gerade überarbeitete Unterlagen ein, die eine engere Indikation vorsehen für Patienten, die am ehesten profitieren würden: Patienten in frühen Krankheitsstadien und mit möglichst wenig vaskulärer Vorschädigung, bei denen keine schwerwiegenden Nebenwirkungen zu erwarten sind. Die vorerst negative Einschätzung der europäischen Zulassungsbehörde EMA liegt v.a. am ungünstigen Nutzen-Risiko-Verhältnis.

Könnte ein Antikörper wie Aducanumab generell auch bei einer gemischten Alzheimer-Demenz oder einer vaskulären Demenz eingesetzt werden?
Das ist nicht untersucht. Aber die möglichen Nebenwirkungen des Antikörpers sind vaskulärer Art. Das bedeutet: Jeder, der schwerwiegend vaskulär vorgeschädigt ist, ist für diese Therapie nicht geeignet. Zu bedenken ist auch: Eine reine Alzheimer-Krankheit bei einem 80-Jährigen ist extrem selten. Bei alten Menschen am häufigsten ist die vaskuläre Demenz, häufig gemischt mit Alzheimer, was sich gegenseitig bedingt. 

Interview: Birgit Bok, Cornelia Weber