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Medizin

Symbolbild Demenz
Der Verlust der kognitiven Leistung kann stark variieren.
© iStock / designer491

Alzheimer Demenz: Warum klinische Studien irren können

Bei der (sehr) frühen Alzheimer Demenz verändert sich die kognitive Leistungsfähigkeit mit einer sehr großen individuellen Spannweite. Diese kann so groß sein, dass in klinischen Studien Therapieeffekte nicht korrekt gemessen werden können, wenn sie größer ist als die vorab definierte statistische Bandbreite der normalen Entwicklung. Darauf weist jetzt eine Studie der Alzheimer’s Disease Neuroimaging Initiative hin.

Zur Messung der individuellen Traktoren der Krankheitsentwicklung in klinischen Studien gibt es ein Standardrepertoir von Instrumenten, beispielsweise der MMSE (Mini-Mental State Examination), die CDR-SB (Clinical Dementia Rating Sum of Boxes) und den ADAS-cog (Alzheimer's Disease Assessment Scale Cognitive). Die Alzheimer’s Disease Neuroimaging Initiative rekrutierte für eine fiktive Studie als Basis ihrer Berechnungen 302 Patienten (Alter im Mittel 73 Jahre; 56% Männer; 69% APOE ε4-positiv, 16,1 Jahre Schul- bzw. Berufsausbildung). Alle Teilnehmer hatten einen auffälligen Amyloid-PET-Scan und die Diagnose eines MCI (Mild Cognitive Impairment) oder einer Demenz. Sie wurden in ein fiktive Therapie- bzw Placebogruppe randomisiert und 18 Monate lang mithilfe des MMSE (Baseline: ≥ 24 Punkte) und dem CDR-SB (Baseline: 0,5 Punkte) evaluiert

Bei der Auswertung fanden sie eine sehr heterogene Entwicklung mit sehr breiten 95%-Gruppenunterschieden. Dabei reichte die Spannweite beispielsweise beim CDR-SB von einer Verbesserung um 0,35 Punkte bis zu einer Verschlechterung um 0,35 Punkte nach 18 Monaten. Bei der Berechnung wurden zahlreiche konfundierende Alzheimer-Risikofaktoren wie Alter, Geschlecht, Bildungsgrad, APOEε4-Status und tau-Gesamtmenge im Gehirn berücksichtigt. Um für ihre fiktive Studie den 95% Konfidenzintervall korrekt zu definieren, wiederholten die Autoren die Berechnung 10000mal.

Wenn sich die Patienten anders verhalten als in der Studie vorgesehen

Wenn die normale heterogene Entwicklung der Kognition breiter ist als der in klinischen Studie benutzte 95% Konfidenzintervall – also die Bandbreite der Kognitionsentwicklung, die zu erwarten wäre, wenn das Medikament nicht wirksam ist – kann es nach Ansicht der Studienautoren zu einem Problem werden, die therapeutische Wirksamkeit eines Medikamentes im Hinblick auf den Erhalt der Kognition korrekt zu messen. Ein unerwartetes Ergebnis für die Neurologen war der Befund, dass der Nachweis eines Therapieeffektes in Subgruppen mit hohem Demenzrisiko wie bei APOEε4-positiven Patienten sogar noch schwieriger war, weil die Heterogenität bei diesen Patienten noch größer war als in Subgruppen mit weniger Risikofaktoren.

Diese Befunde weisen für die beiden Kommentatoren Prof. Rachel Buckley, Bosten und Prof. David Knopman, Rochester, auf eine wichtiges Problem für das Design derartiger Studien hin (2). In ihrem begleitenden Editorial stellen sie fest, dass es in Abwesenheit einer allgemein akzeptierten Schwelle für die therapeutische Wirksamkeit sehr schwierig ist, in einer Studie die Baseline für die Wirksamkeit eines Wirkstoffes zu definieren. Verhalten sich dann die Patienten anders als für die statistische Auswertung vordefiniert, wird die Wahrscheinlichkeit einer Verfälschung der wahren Studienergebnisse noch größer. 

Ist dies eine nur fiktive Gefahr? Die Autoren der Alzheimer’s Disease Neuroimaging Initiative verneinen diese Frage. Sie haben mehrere andere Alzheimer-Studien auf dieses Problem untersucht und sehen ein reales Problem, wenn die Bandbreite der Entwicklung der Kognition ohne Therapie falsch eingeschätzt wird.

Gibt es Auswege?

Was kann man tun, um dieses Risiko zu minimieren? Die Studienautoren schlagen für Studien mit Antidementiva einen längeren Run-in-Zeitraum vor, um die individuelle Entwicklung der Kognition besser beurteilen und statistisch berücksichtigen zu können. Eine andere Option wäre für sie die Verwendung von Biomarkern als primäre Endpunkte. Auch größere Teilnehmerzahlen könnten helfen, das Problem zu lösen, was aber in der Praxis an seine Grenzen stößt. Buckley and Knopman widersprechen jedoch letzterer Annahme; Mit großen Teilnehmerzahlen ist es nur leichter möglich, statisch signifikante Ergebnisse zu erzielen, die aber klinisch nicht relevant sind. Gebraucht werden vielmehr andere Maßnahmen, beispielsweise Möglichkeiten, Studienteilnehmer zu identifizieren, die auch ohne Therapie nicht progredient werden, stellen die Kommentatoren fest.

Dr. Alexander Kretzschmar

1. Jutten RJ et al Finding treatment effects in Alzheimer trials in the face of disease progression heterogeneity. Neurology 2021; DOI: 10.1212/WNL.0000000000012022.
2. Buckley RF & Knopman DS Cognitive heterogeneity in Alzheimer clinical trials: harnessing noise to achieve meaningfulness. Neurology 2021; DOI: 10.1212/WNL.0000000000012027.