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Medizin

Prof. Dr. med. Ingo Kleiter, Berg
Prof. Dr. med. Ingo Kleiter, Berg
© MSK

Update Neuromyelitis-optica-Spektrum-Erkrankung

Seit Entdeckung des spezifischen Biomarkers Aquaporin-4 und Erstellung von Diagnosekriterien hat sich die therapeutische Landschaft für NMOSD rasant entwickelt – mittlerweile stehen drei spezifische Antikörper-Therapien zur Verfügung.

Lange galt die Neuromyelitis optica (NMO), oder Devic-Syndrom, als seltene Sonderform der Multiplen Sklerose (MS). Seit Entdeckung eines spezifischen Antikörpers gegen den astrozytären Wasserkanal Aquaporin-4 (AQP4) stand ein spezifischer Serumbiomarker zur Verfügung, was die Abgrenzung zur MS erlaubte und zur Entwicklung von spezifischen Diagnosekriterien führte.  Rasch stellte sich heraus, dass NMO-Patienten nicht nur den klassischen Devic-Phänotyp mit bilateraler Opticus-neuritis und Myelitis haben, sondern abortive Formen und verschiedene andere klinische Symptome auftreten können. Daher wurde 2007 eine Ausweitung des NMO-Begriffs auf Neuromyelitis-optica-Spektrum-Erkrankung (engl. NMOSD) vorgeschlagen.

Diagnosekriterien

Die zuletzt 2015 geänderten Diagnosekriterien des International Panel for NMO diagnosis (IPND) beruhen auf klinischen, serologischen und kernspintomographischen Merkmalen und erlauben die Diagnose einer NMOSD mit oder ohne Nachweis von AQP4-IgG aus dem Serum.

Bei einem Teil der AQP4-IgG-negativen NMOSD-Patienten wurde kürzlich ein neuer Autoantikörper gegen Myelin-Oligodendrozyten-Glykoprotein (MOG) beschrieben. Die MOG-Antikörper-assoziierte Enzephalo-myelitis (Abk. MOGAD, von engl. MOG-antibody asso-ciated disease) wird mittlerweile als eigenständige Entität von der AQP4-IgG-positiven NMOSD abgegrenzt. Bei MOGAD sind MOG-IgG-Antikörper im Blut und seltener im Liquor nachweisbar. Unklar ist bisher, ob diese pathogenetisch relevant sind oder nur einen Surrogat-Marker darstellen.

Im Gegensatz hierzu sind bei der NMOSD AQP4-IgG-Antikörper zusammen mit AQP4-spezifischen T-Zellen ursächlich für eine Kaskade von immunologischen Reaktionen, die zu einem Untergang von Astrozyten führen. Daher wird die NMOSD auch als Astrozytopathie bezeichnet. Sekundär kommt es im Ablauf der immunologischen Kaskade zu strukturellen und funktionellen Schädigungen von Neuronen und weiteren ZNS-ständigen Zellen. Beteiligt an diesen Mechanismen ist unter anderem das Komplement-system. Die Ursachen der Autoimmunreaktionen gegen AQP4 sind nicht abschließend geklärt, neben einer genetischen Veranlagung sind Infektionen und gelegentlich auch Impfungen als Trigger beschrieben.

Differenzialdiagnose MS

Die Differenzialdiagnose zwischen MS und NMOSD ist nicht immer einfach, da es klinische Gemeinsamkeiten und ähnliche MRT-Befunde geben kann. Daher ist es in erster Linie wichtig, bei vermeintlicher MS an die Differenzialdiagnose NMOSD zu denken. Red flags sind hierbei ein später Erkrankungs-beginn (cave: NMOSD kann jedoch bereits im Kindesalter auftreten), eine bilaterale Opticusneuritis oder schwere Myelitis, eine unvollständige Remission von Schüben, eine rasche, ausschließlich Schub-abhängige Progression sowie das Auftreten starker bzw. therapierefraktärer neuropathischer Schmerzen in Extremitäten oder am Rumpf. Daneben sollte ein Nichtansprechen auf MS-Immuntherapeutika und insbesondere eine untypische Läsionsverteilung in der cerebralen und spinalen Kernspintomographie Anlass zur Bestimmung von Serum AQP4-IgG-Antikörpern sein. Insgesamt ist die Prognose der unbehandelten oder unzureichend behandelten NMOSD ungünstiger als diejenige der MS, nach zehn Jahren ist oft eine beträchtliche Behinderung vorhanden. Anders als bei der schubförmigen MS bilden sich die Schubsymptome der NMOSD nur sehr schlecht zurück, lediglich ein Viertel aller NMOSD-Schübe remittiert komplett.

Rasche Schubtherapie empfohlen

Aufgrund der schlechten Rückbildungstendenz sollte eine rasche und konsequente Schubtherapie bei NMOSD erfolgen. Neben einer hochdosierten Kortikosteroidgabe über drei bis fünf Tage, beispielsweise mit 1g Methylprednisolon i.v., empfehlen aktuelle Leitlinien den raschen Einsatz einer Apheresetechnik, also einer Immun-adsorption oder Plasmapherese. Hierbei ist das richtige Timing entscheidend, der NMOSD-Schub ist ein neurologisches Notfallereignis und die Therapie sollte so rasch wie möglich begonnen werden. Einige Studien zeigten, dass mit jedem Tag Verzögerung die Wahrscheinlichkeit einer Komplettremis-sion unter Apheresetherapie abnimmt. Bei ausbleibender Besserung sollte keine Pause zwischen verschiedenen Schubtherapien durchgeführt werden.

Strategien zur Schubprophylaxe

Der zweite Eckpfeiler der NMOSD-Therapie ist die Schubprophylaxe. Hierzu wurden bisher Immunsuppressiva wie Azathioprin oder Mycophenolat Mofetil sowie die B-Zell-depletierendeSubstanz Rituximab als Off-label-Therapien eingesetzt.
Mittlerweile stehen drei spezifische monoklonale Antikörper zur Behandlung der AQP4-IgG-positiven NMOSD zur Verfügung: Eculizumab, Satralizumab und Inebilizumab. Wichtig ist, auf die fehlende Wirksamkeit von MS-Immuntherapeutika bei der AQP4-IgG-positiven NMOSD hinzuweisen, dies gilt insbesondere für Interferon-beta, Glatirameracetat und Natalizumab.

Der Komplementinhibitor Eculizumab wurde 2019 als erstes spezifisches Medikament für AQP4-IgG-positive Patienten mit relapsierender Erkrankung, also ab dem zweiten Schub der NMOSD, zugelassen. Eculizumab ist ein hochwirksames Medikament, das in der Zulassungsstudie das Schubrisiko um 94% verringerte und in sekundären Auswertungen zu einer Abnahme der Krankheitssymptome führte. Das Medikament wird intravenös alle zwei Wochen gegeben. Zu beachten ist die Notwendigkeit einer Meningokokkenimpfung vor Beginn sowie ein stringentes Monitoring bezüglich Infektionen. Mit Ravulizumab wird aktuell eine Nachfolgesubstanz, welche subkutan gegeben werden kann, in klinischen Zulassungsstudien erprobt.

Im Sommer 2021 wurde mit dem Wirkstoff Satralizumab ein zweites Medikament zur Therapie der AQP4-IgG-positiven NMOSD zugelassen. Satralizumab ist ein gegen den Interleukin-6-Rezeptor (IL6R) gerichteter monoklonaler Antikörper, der in mehrere Schritte der NMOSD-Immunpathogenese eingreift. Unter anderem werden die Entwicklung von AQP4-IgG-produzierenden Plasmazellen und der Übertritt von Immunzellen über die Bluthirnschranke gehemmt. Zur Entwicklung von Satralizumab führten Daten aus Off-label-Fallstudien mit Tocilizumab, einem anderen IL6R-Antikörper, in denen effektiv Schübe bei therapierefraktären NMOSD-Patienten verhindert werden konnten. Satralizumab wird subkutan alle vier Wochen appliziert und erreichte in Zulassungsstudien sowohl als Mono- wie als Add-on-Therapie zu klassischen Immunsuppressiva eine signifikante Schubrisikoreduktion um 74% bzw. 79% bei AQP4-IgG-positiven Patienten. Abgesehen von injektionsassoziierten Reaktionen und leichten Infekten zeigte sich in den Zulassungsstudien ein günstiges Nebenwirkungsprofil, dennoch ist auch unter Satralizumab ein konsequentes Monitoring von Infektionen notwendig. Aufgrund der ähnlichen Wirksamkeit, und potenziell geringeren Komplika-tionen, wird die Monotherapie gegenüber der Add-on-Therapie bevorzugt.

Als drittes neues Medikament wurde kürzlich der monoklonale Anti-CD19-Antikörper Inebilizumab für AQP4-IgG-positive NMOSD zugelassen. Inebilizumab wird intravenös alle sechs Monate gegeben und führt zu einer Depletion von B-Zellen und Plasmazellen. Dies unterscheidet Inebilizumab von den CD20-Antikörpern wie Rituximab, welche lediglich B-Zellen depletieren. In der Zulassungsstudie war Inebilizumab signifikant wirksamer als Placebo in Bezug auf die Schubrisiko-reduktion (-72%), die Krankheitsprogression sowie kernspintomographische Parameter. Wie bei Eculizumab und Satralizumab sind Infusionsreaktionen und Infektionskomplikationen zu beachten.

Auch für den CD20-Antikörper Rituximab, welcher bereits seit 15 Jahren für NMOSD eingesetzt wird, jedoch keine Zulassung für AQP4-IgG-positive NMOSD hat, gibt es seit Kurzem positive Wirksamkeitsdaten aus einer randomisierten kontrollierten Studie.

Welche Therapie für welchen Patienten?

Für die vier zur Verfügung stehenden Medikamente liegen im Moment keine vergleichenden Studien vor, Leitlinienempfehlungen zu Therapiesequenzen werden demnächst erwartet. Der Stellenwert der bisher eingesetzten klassischen Off-label-Immunsuppressiva liegt insbesondere in der Fortbehandlung stabiler Patienten unter diesen Medikamenten, Neueinstellungen sollten bevorzugt auf eine der neu zugelassenen Immuntherapien oder Rituximab erfolgen. In Fällen, in denen keine klare Unterscheidung zwischen MS und NMOSD möglich ist, wird häufig ein B-Zell-depletierender Ansatz verwendet, da dieses Wirkprinzip bei beiden Erkrankungen funktioniert.

Begleitende Therapien bei MS und NMOSD

Obwohl es Unterschiede in der Schub- und Immuntherapie zwischen MS und NMOSD gibt, sind die angewandten Methoden zur Neurorehabilitation und symptomatischen Therapie gleich. Hier hat sich ein interdisziplinärer, symptom-orientierter Ansatz bewährt, welcher neben dem Einsatz von medikamentösen und nicht-medikamentösen symptomatischen Behandlungen eine kontinuierliche Physiotherapie und weitere Verfahren der Bewegungstherapie beinhaltet. Eine Versorgung mit individuell angepassten Hilfsmitteln ermöglicht, den Alltag auch mit Beeinträchtigungen möglichst eigenständig zu bewältigen.

Fazit

Mittlerweile liegen für die Behandlung der AQP4-IgG-positiven NMOSD mehrere Immuntherapeutika mit einem spezifischen, Pathomechanismus-gesteuerten Wirkansatz vor. Gemeinsam haben diese Medikamente eine überzeugende Wirksamkeit in der Schubratenreduktion gegenüber Placebo und aus den Zulassungsdaten ein gut beherrschbares Sicherheitsprofil.

Leider fehlen für alle drei neuen Therapien ausreichende Daten zur Langzeitwirksamkeit und -sicherheit, insbesondere sind mögliche Infektionskomplikationen bei Risikopatienten zu beachten.

Da es sich bei der NMOSD um eine seltene Erkrankung handelt und sowohl Differenzialdiagnose als auch Therapie mitunter schwierig sind, wird empfohlen, Therapieentscheidungen in Absprache mit einem erfahrenen Zentrum zu treffen. Dies ist beispielsweise möglich an Zentren der Neuromyelitis-optica-Studiengruppe (NEMOS), einem deutschlandweiten Netzwerk von Ärzt:innen und Wissenschaftler:innen, welches sich seit 2010 der Erforschung der NMOSD widmet und ein unabhängiges Register zur Erfassung von Langzeitdaten von NMOSD-Patienten betreibt.

Prof. Dr. med. Ingo Kleiter, Berg