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Neurologie-Psychiatrie

Prof. Dr. med. Robert Perneczky
Prof. Dr. med. Robert Perneczky, Geschäftsführender Oberarzt, Leiter Sektion für psychische Gesundheit im Alter, Leiter interdisziplinäres Alzheimer-Therapie- und Forschungszentrum, Ludwig-Maximilians-Universität München
© Perneczky

Antikörper: Effektiv gegen Alzheimer?

Welche Vorgänge im Gehirn für die Symptomatik der Alzheimer-Krankheit verantwortlich sind, welchen Stellenwert der Antikörper Aducanumab in der Therapie einnimmt und warum Medikamente gegen Tau bislang nicht erfolgreich waren, sagt Alzheimer-Experte Prof. Robert Perneczky aus München im Interview.

In der Alzheimer-Therapie fokussiert die aktuelle Forschung auf zwei Targets: Beta-Amyloid-Plaques und Tau-Fibrillen. Herr Professor Perneczky, was macht aus Ihrer Sicht therapeutisch mehr Sinn?

Die früheste Veränderung findet wahrscheinlich im Amyloid-Protein statt, die dann eine Kaskade von Veränderungen im Gehirn anstößt. Man weiß aber schon seit vielen Jahrzehnten, dass die Amyloid-Plaques, die sich im Gehirn ablagern, nicht so deutlich mit den kognitiven Veränderungen korrelieren. Das Tau-Protein dagegen führt zum Synapsenverlust und zum Untergang der Nervenzellen. Tau-Fibrillen werden damit zumindest in Bezug auf die Symptome in einem engeren Zusammenhang gesehen als Amyloid-Plaques. Das bedeutet, man braucht eigentlich beide Targets, sowohl Amyloid als auch Tau.

Wie weit ist hier die Forschung?

Irgendwann wird es einen Medikamenten-Cocktail geben wie beispielsweise bei HIV, der verschiedene Ziele adressiert. Es gibt unterschiedliche Ansätze wie beispielsweise eine  Gentherapie, die speziell gegen Tau gerichtet ist. Irgendwann wird ein Ansatz erfolgreich sein. Da bin ich mir sicher. Wie lang das dauern wird, weiß man aber nicht.

Es gibt bereits Ansätze, die gegen Tau gerichtet sind. Die Studien zum Beispiel mit Gosuranemab oder Semorinemab wurden aber abgebrochen. Woran hakte es?

Amyloid ist ein extrazelluläres Protein, das mit Medikamenten oder Impfungen relativ leicht zu adressieren ist. Tau dagegen ist ein Bestandteil des Zytoskeletts der Zelle und befindet sich damit intrazellulär, wo Medikamente oder Impfstoffe nicht so leicht ansetzen können.  Das ist das Hauptproblem. Abgebrochen wurden die Studien, weil sie keinen Wirknachweis erbracht haben – ebenso wie viele Amyloid-Studien.

Aducanumab ist mittlerweile in den USA gegen die Alzheimer-Krankheit zugelassen. Wie schätzen Sie den Stellenwert des Antikörpers ein?

Es handelt sich zweifellos um eine bedeutsame Entwicklung – das Größte, was in den letzten Jahrzehnten passiert ist. Der Antikörper räumt das Amyloid aus dem Gehirn ab. In der Zulassung steht, dass mit großer Wahrscheinlichkeit zu erwarten ist, dass dieser Vorgang auch einen positiven klinischen Effekt hat. Das basiert auf der Annahme, dass die Amyloid-Plaques eine Demenz verursachen. Das ist aber nicht eindeutig gesichert.
Problematisch ist, dass die Zulassung auf Studien beruht, die nicht wie ursprünglich geplant zu Ende geführt wurden. Viele der Zulassungs-relevanten Ergebnisse beziehen sich nicht auf die geplanten Analysen, was das Ganze verfälschen kann. Aus diesem Grund hat die US-amerikanische Zulassungsbehörde FDA eine Phase-IV-Studie zur Auflage gemacht, die in den nächsten neun Jahren tatsächlich einen robusten, belastbaren Wirkungsnachweis erbringen soll.

Relevant für das beschleunigte Zulassungsverfahren war die „Reduktion von Amyloid-Beta-Plaques im Gehirn“ und nicht ein Wirknachweis. Halten Sie das für vertretbar?

Die Alzheimer-Krankheit verursacht ein großes Leid in der Bevölkerung. Insofern halte ich es schon für gerechtfertigt. Aber ich finde es sehr wichtig, dass zumindest die geforderte Phase-IV-Studie sehr schnell nachgeschoben wird.

Die Substanz ist vorgesehen für einen relativ frühen Therapiebeginn.

Zuerst war Aducanumab zugelassen für die Alzheimer-Krankheit ohne Angaben des klinischen Schweregrades.  Ein paar Wochen später wurde dann sozusagen die Packungsbeilage dahingehend ergänzt, dass das Medikament geeignet ist für Menschen, die eine leichte kognitive Störung aufweisen, also im Anfangsstadium der klinischen Alzheimer-Krankheit oder bei einer leichtgradigen Alzheimer-Demenz.

Was bei der Anzahl der Betroffenen die Kosten zum Problem werden lassen könnte …

Das ist sicher ein Problem, weil es sich ja nicht um eine seltene Erkrankung handelt. Dabei geht es ja nicht nur um die Kosten für den Antikörper selbst, sondern ich muss MRTs machen, ich muss Infusionszentren aufbauen … Es fehlt bei uns die komplette Logistik. Die Applikation wird Spezialzentren vorbehalten sein.  Denn die Substanz kann zum Teil schwerwiegende Nebenwirkungen haben – zum Beispiel Gehirnödeme oder Blutungen sind relativ häufig. Das muss man im Auge behalten.

Wirkt ein Antikörper wie Aducanumab auch bei einer gemischten Alzheimer-Demenz oder einer vaskulären Demenz?

Das ist nicht untersucht. Aber die möglichen Nebenwirkungen des Antikörpers sind vaskulärer Art. Das bedeutet: Jeder, der schwerwiegend vaskulär vorgeschädigt ist, ist für diese Therapie nicht geeignet.

Wie identifizieren niedergelassene Kollegen den passenden Patienten? Welche Differenzialdiagnosen gibt es?

Eine reine Alzheimer-Krankheit bei einem 80-Jährigen ist extrem selten. Bei alten Menschen am häufigsten ist die vaskuläre Demenz, häufig gemischt mit Alzheimer, was sich gegenseitig bedingt. Vielleicht die wichtigste Differenzialdiagnose für den Hausarzt sind Depressionen, die eine Demenz vortäuschen. Ist es nur affektiv oder ist es doch neurodegenerativ? Klarheit schaffen hier entsprechende Biomarker im Liquor oder in der Positronenemissions-Tomografie. Im klinischen Stadium sind neuropsychologische Tests beim Facharzt zielführend. Der Hausarzt als erste Anlaufstelle kann im Prinzip feststellen: Mein Patient baut ab, hat Probleme im Alltag. Dabei sollte er nicht abwarten, bis die Probleme so schwerwiegend sind, dass der Betroffene auf Hilfe angewiesen ist, sondern ihn frühzeitig an einen Facharzt überweisen.

Soll der Hausarzt jeden älteren Patienten auf Probleme ansprechen, die auf eine Demenz oder Alzheimer-Krankheit hinweisen?

Ja, denn viele erzählen ihre Probleme nicht von selbst, haben eine gute Fassade, bemerken es nicht selbst oder bagatellisieren das.

Was machen Sie mit Patienten, die für die Antikörpertherapie nicht infrage kommen?

Es besteht die Möglichkeit, zugelassene Antidementiva wie Cholinesterasehemmer zu verordnen. Damit ist die medikamentöse Therapie bereits ausgereizt. Risikofaktoren kontrollieren, ASS geben, Blutdruck einstellen, Lebensstilmodifikationen, körperliche Aktivität empfehlen – diese allgemeinmedizinischen Maßnahmen sind wichtig. Zumindest in Städten gibt es sehr viele Angebote wie etwa Alten-Servicezentren oder Tagesstätten für Senioren. Das hat einen wesentlichen Einfluss zum einen auf die Lebensqualität und zum anderen neurobiologisch auf das Gehirn. Vor allem körperliche Aktivität führt dazu, dass neue Zellen im Gehirn wachsen. Hier sollte der Arzt entsprechende Angebote machen.

Interview: Cornelia Weber