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Neurologie-Psychiatrie

Nervenzellen
Neue Therapiekonzepte standen im Fokus des diesjährigen Parkinson-Kongresses.
© iStock/Lars Neumann

M. Parkinson: Präzisionsmedizin statt „One size fits all“

Auf dem Weg zur personalisierten Therapie und interdisziplinären Versorgung muss sich die Parkinson-Forschung und -Therapie von alten Konzepten lösen. Dazu müssen innerhalb der Parkinson-Erkrankung mehrere klinische und molekulare Untergruppen unterschieden und gezielt angegangen werden. Ein Ausblick.

Die Parkinson-Wissenschaft ist davon überzeugt, dass bis 2030 die ersten ursächlichen Therapien praxisreif sein könnten. Damit könnten man das Fortschreiten der Parkinson-Erkrankung und anderer Bewegungsstörungen bremsen oder sogar ihr Auftreten verhindern. Diese Ansicht vertrat Prof. Günter Höglinger, Hannover, als Erster Vorsitzender der Deutschen Gesellschaft für Parkinson und Bewegungsstörungen (DPG) auf der virtuellen Jahrestagung der Fachgesellschaft Anfang März 2021.

Die gestellte Aufgabe ist ambitioniert. Weltweit ist die Zahl der diagnostizierten Patienten von 2,5 Millionen im Jahr 1990 auf 6,1 Millionen im Jahr 2016 angestiegen, speziell in den Industrienationen. Allein in Deutschland sind rund 400.000 Patienten von Parkinson betroffen – Tendenz steigend. Dieser Anstieg lässt sich nicht nur mit der Zunahme älterer Menschen erklären.

Abschied von alten Konzepten

Im Gegensatz zur Vergangenheit dürfen Parkinson-Patienten nicht mehr als eine klinische Entität gesehen und behandelt, sondern entsprechend ihrer individuellen Krankheitsursache unterschieden werden. Genetisch determinierte und Umwelt-Risikofaktoren sowie protektive genetische Faktoren liefern wichtige Informationen über die Pathomechanismen, die idealerweise in neue Therapien auf den verschiedenen Ebenen der Krankheitsentstehung münden.

Inzwischen ist die Parkinson-Forschung so weit, dass die verschiedenen therapeutischen Hypothesen in klinischen Studien geprüft werden. Ein Ansatz ist etwa, die Verbreitung der Erkrankung zu verlangsamen, indem man immuntherapeutisch, beispielsweise mit den Antikörpern Cinpanemab (BIIB054) oder Prasinezumab (PRX002/RG7935), pathologisch verklumpte Alpha-Synuclein-Eiweißmoleküle abfängt, sobald diese das zerstörte Neuron verlassen und neue Neurone befallen wollen1,2.

In der Phase-II-Studie PASADENA (NCT03100149) werden derzeit 316 Patienten mit früher Parkinson-Erkrankung mit Prasinezumab behandelt. In dem ersten Teil der Studie wurde nach einem Jahr der primäre Endpunkt, die Verlangsamung der motorischen und nicht-motorischen Progression, zwar nicht erreicht. Aufgrund positiver Effekte auf eine Reihe sekundärer Endpunkte wurde jedoch inzwischen eine Extensionsstudie als zweite Studienphase gestartet3. Die 5-Jahres-Daten werden 2025 erwartet.

Träger von Mutationen und Risikovarianten identifizieren

Früherkennung ist der Schlüssel zur Entwicklung von präventiven Therapien. Die Neurogenetik ermöglicht hier differenzierte Strategien für neue molekular maßgeschneiderte Therapien. Dafür müssen die unterschiedlichen Patientenkollektive gesammelt und definiert werden. Insgesamt finden sich bei ca. 10% aller Parkinson-Patienten Mutationen in Genen. Monogene Parkinson-Syndrome (PS) machen rund 5% aller Parkinson-Erkrankungen aus. Hier konnten in den letzten 20 Jahren drei autosomal-dominant (SNCA, LRRK2, VPS35) und drei autosomal-rezessiv (Parkin, PINK1, DJ-1) vererbte kausale Parkinson-Gene identifiziert und validiert werden4.

Neben den monogenen Formen gibt es genetische Risikofaktoren für PS. Dabei können einzelne starke Risikofaktoren, beispielsweise GBA-Mutationen, sowie ein sogenannter Polygener Risikoscore aus verschiedenen genetischen Varianten für eine gemeinsame Risikoberechnung benutzt werden.

Unter den monogenen PS sind pathogene Varianten in LRRK2 am häufigsten. Der Krankheitsverlauf ähnelt hier sehr dem einer idiopathischen Parkinson-Erkrankung. Träger einer Parkin-Mutation zeigen einen langsamen Verlauf und sprechen gut auf Levodopa und die Tiefenhirnstimulation (DBS) am Nuc. subthalamicus (STN) an. Sehr selten sind pathogene Veränderungen in SNCA, sie beginnen früh und können mit einer Demenz einhergehen. Auch Patienten mit einer pathogenen GBA-Variante haben ein erhöhtes Risiko einer Demenz und zeigen einen insgesamt schwereren Krankheitsverlauf als diejenigen ohne Mutationen. Neben den monogenen Formen gibt es genetische Risikofaktoren für PS.

Eine molekulare Diagnostik ist laut Prof. Christine Klein, Lübeck, nur bei ausgewählten Patienten sinnvoll, weil die Mutationen insgesamt selten sind und sich aktuell noch keine spezifischen Therapieempfehlungen daraus ableiten lassen.

Für GBA- und LRRK2-Patienten laufen bereits erste genspezifische klinische Studien. In der multizentrischen ROPAD-Studie (Rostock International Parkinson’s Disease) wird der genetische Hintergrund von 10.000 Parkinson-Patienten mittels Hochdurchsatzverfahren charakterisiert5. Ziel ist die Analyse der Prävalenz von LRRK2-positiven Patienten und von Patienten mit PD-bedingten Genveränderungen (außer LRRK2-Gen). Wird im Rahmen der Studie bei einem Teilnehmer eine LRRK2-Mutation nachgewiesen, kann dieser an zukünftigen klinischen Studien einer US-Arbeitsgruppe eingeschrieben werden. Aktuell kann ein solcher Proband an der LIPAD-Studie (LRRK2 International Parkinson’s Disease) in Lübeck teilnehmen.

In einer weiteren Studie aus Lübeck wird untersucht, ob eine genetisch stratifizierte Untergruppe von Parkinson-Patienten mit mehreren Risikovarianten in mitochondrialen Genen auf eine maßgeschneiderte Therapie mit Koenzym Q10 anspricht6. Dazu werden Bildgebungsverfahren wie Magnetresonanzspektroskopie zur Energiemessung im Gehirn eingesetzt. Diese Studie könnte laut Klein ein erster Schritt in Richtung einer erfolgreichen Vorhersage des Therapieansprechens auf der Grundlage des genetischen Status von Parkinson-Patienten sein.

Hustensaft als molekularer Schalter

Einer der wichtigsten genetischen Risikofaktoren, von denen angenommen wird, dass sie zur Entstehung von Parkinson beitragen, ist eine Mutation im Gen GBA1. Sie führt zur Anreicherung von Alpha-Synuclein im Gehirn.

Eine 2020 publizierte Studie hat nun untersucht, ob der Hustensaft Ambroxol bei Parkinson-Patienten die Blut-Hirn-Schranke überwinden und als molekulares Chaperon fungieren kann7. Es zeigte sich, dass Ambroxol sicher und gut verträglich war und dass die Alpha-Synuclein-Spiegel im Liquor anstiegen. Weitere Studien müssen zeigen, ob die Therapie mit Ambroxol mit Veränderungen der Krankheitsprogression -assoziiert ist.

Bessere Therapie durch multidisziplinäre Versorgung

Die multidisziplinäre Versorgung von Parkinson-Patienten ist sehr heterogen und wenig erforscht. Nach einer Erhebung des Instituts für das Entgeltsystem im Krankenhaus (InEK) erhielten im Jahr 2010 in Deutschland nur 11% der Parkinson-Patienten eine Komplex-Behandlung, in 2016 waren es 21%. Ein aktuelles systematisches Review und Metaanalyse von 40 Publikationen, darunter acht randomisierten, kontrollierten Studien, mit insgesamt 1.149 Parkinson-Patienten ergab 2020, dass die gesundheits-assoziierte Lebensqualität durch eine multidisziplinäre Versorgung im Vergleich zu einer Standard-Versorgung signifikant verbessert werden kann. Allerdings sind international sowohl die Zusammensetzung der multidisziplinären Teams als auch die konzeptionellen Ansätze sehr unterschiedlich8.

Für die Organisation von multidisziplinären klinischen Pflegeteams hat die „Organization of Multidisciplinary Clinical Care Teams in Parkinson‘s Disease“ 2020 Empfehlungen für die Praxis mit entsprechenden Checklisten herausgegeben9. Auf Therapeutenebene sind vor allem zwei Punkte entscheidend: die Förderung der Kommunikation zwischen den Berufsgruppen und die Parkinson-spezifische Qualifikation des Pflegepersonals und anderer Berufsgruppen. Für den Patienten wichtig ist die Erstellung eines auf ihn speziell zugeschnittenen Therapieprogrammes. Bislang wird jedoch in der Versorgung von Parkinson-Patienten häufig noch zu sehr von der Krankheit und zu wenig vom Patienten ausgegangen10.

Eine Analyse des aktuellen Standes der Entwicklung von Parkinson-Netzwerken in Deutschland stellt hierzu fest, dass eine problemlose und auch kosteneffiziente Entwicklung intersektoraler Netzwerkstrukturen innerhalb der bestehenden Möglichkeiten des deutschen Gesundheitswesens derzeit nur sehr schwer zu realisieren ist. Es gibt zwar vielfältige integrierte Versorgungsansätze. Dies sind jedoch meist Initiativen an einzelnen Standorten. Sie sind getragen von hohem persönlichem Engagement – ohne verbindliche Voraussetzungen durch den Gesetzgeber oder die Kostenträger11.

Dr. Alexander Kretzschmar

Quelle: Virtueller Live-Kongress „Parkinson und Bewegungsstörungen – Highlights Digital“ der Deutschen Gesellschaft für Parkinson und Bewegungsstörungen (DPG) und dem Arbeitskreis Botulinumtoxin (AkBoNT) am 4. und 5. März 2021.

Literatur: 1. Teng JS et al. CNS Neurol Disord Drug Targets 2021 May 26. doi: 10.2174/1871527320666210526160926. Online ahead of print. 2. Kuchimanchi M et al. CPT Pharmacometrics Syst Pharmacol 2020;9(9):515-522. 3. Presseerklärung der Prothena Corporation plc vom 22. April 2020. 4. Borsche M et al. Nature. 2018 Sep;561(7722):258-262. 5. Skarhina V et al. Mov Disord 2021;36(4):1005-1010. 6. Prasuhn j et al. Neurol Res Pract 2019;1:31. 7. Mullin S et al. JAMA Neurol 2020;77(4):427-434. 8. Rajan R et al. Mov Disord 2020;35(9):1509-1531. 9. Radder DLM et al. J Parkinsons Dis 2020;10(3):1087-1098. 10. Bloehm BR et al. Lancet Neurology 2020;19;623-634 11. Eggers C et al. Fortschr Neurol Psychiatr 2020;88(09):586-589.