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Neurologie-Psychiatrie

Kuh
Bovine spongiforme Enzephalopathie – tierisches Pendant zur Creutzfeldt-Jakob-Krankheit.
© Colourbox/Astrid Gast

Antikörper gegen die Creutzfeldt-Jakob-Krankheit

Prionenerkrankungen wie die Creutzfeldt-Jakob-Krankheit (CJD) werden durch fehlgefaltete körpereigene Proteine erzeugt, die sich aneinanderlagern, Aggregate bilden und Hirngewebe untergehen lassen. Eine englische Arbeitsgruppe hat einen Antikörper entwickelt, der gesunde Prionen stabilisiert, und ihn erstmals an Patienten eingesetzt.

CJD ist eine Prionenkrankheit, die schnell fortschreitet und bisher nicht behandelbar ist. Sie wird hervorgerufen durch fehlgefaltete Prionproteine (PrPSc), die sich zu großen Filamenten zusammenlagern. Ähnliche Mechanismen beobachten man auch bei anderen neurodegenerativen Erkrankungen. Pathogene und gesunde Prionen (PrPc) unterscheiden sich in ihrer Sekundärstruktur und pathogene Prionen regen die gesunden dazu an, die pathogene Sekundärstruktur anzunehmen.

Erbliche Prionerkrankungen werden durch viele verschiedene Mutationen den Priongens (PRNP) hervorgerufen, iatrogene CJD kann durch den Kontakt mit menschlichen pathogenen Prionen entstehen, andere übertragene Formen zB durch Kontakt mit BSE-Prionen in Rindfleisch.

Therapieziel: PrPc stabilisieren

PrPc ist ein sehr attraktives Therapieziel, weil es das Substrat für alle Prionenerkrankungen ist und PrPc-Knockout-Mäuse resistent gegen die Erkrankungen sind. Wurde bei an CJD erkrankten Mäusen die PrPc-Expression ausgeschaltet, schritt die Erkrankung nicht mehr weiter fort, frühe spongiforme Umbildungen des Gehirns bildeten sich zurück, ebenso Verhaltensdefizite. Da Prionenkrankheiten zwischen verschiedenen Säugetieren übertragbar sind, habe Mausmodelle bei diesen Krankheiten einen anderen Stellenwert als bei anderen Erkrankungen.

Es gibt viele Untergruppen von pathogenen Prionen, die sich durch Details ihrer Struktur unterscheiden und die alle aus dem gesunden PrPC entstehen. Daher besteht nach Ansicht der Autoren das Risiko der Resistenzentwicklung, wenn ein Medikament spezifisch gegen ein einzelnes pathogenes Prion gerichtet ist. Auf der anderen Seite könnten Medikamente, die das gesunde PrPc binden und stabilisieren, gegen alle Untergruppen wirksam sein.

„Es gibt verschiedene Formen des Prionproteins und die können zu unterschiedlichen Krankheitsverläufen führen“, erklärt Prof. Inga Zerr, Göttingen, „das sind minimale Abweichungen von der Faltung, die schon verschiedene klinische und pathologische Krankheitsbilder hervorrufen. Man diskutiert ja bei Prionen das Konzept der Stämme, das man sonst aus der Virologie kennt: Bestimmte Konformationen eines Prion-Protein rufen demnach einen bestimmten Phänotyp hervor“, somit könnte ein das gesunde Prionenprotein stabilisierender Antikörper verschiedene Stämme von pathogenen Prionen bekämpfen.  Es wird nicht selektiv ein besonderer pathogener Prionstamm eliminiert und es entsteht kein Selektionsdruck auf einen Prionenstamm.

Um diesen Effekt zu nutzen, erzeugten die Autoren monoklonale Antikörper, die gegen PrPc gerichtet sind, das Protein stabilisieren und in Zellkulturen eine Prioneninfektion erfolgreich eindämmen können. Anschließend entwickelten sie einen humanisierten Mausantikörper (PRN100), der PrPc bindet und stabilisiert. „Man geht geht ja immer davon aus, dass ein gesundes oder physiologisches Prionprotein von einem pathologischen oder fehlgefaltetem Prion in die pathologische Form konvertiert werden kann und dieser Prozess wird unterbunden, weil der Antikörper das gesunde Prion stabilisiert. Genau das ist die Idee dahinter“, so Zerr. Dafür, das dieser Ansatz funktioniere, sprechen in ihren Augen auch die Ergebnisse der Studie.

Sechs Patienten mit CJD wurden behandelt

Der Antikörper PRN100 wurde nun in England zum ersten Mal an sechs Patienten getestet, bei denen klinisch eine mögliche CJD diagnostiziert wurde und bei denen sich die Erkrankung noch nicht im Endstadium befand.

Genetisch verursachte Erkrankung wurde durch Sequenzierung ausgeschlossen. Die Krankheitsverläufe der Patienten wurden verglichen mit unbehandelten Teilnehmern der NPMC-Studie, die nach MRC Prion Disease Rating-Scale, dem Erkrankungssubtyp und der Sequenz des PRNP-Codons 129 gematcht waren. Bei dem Codon 129 besteht ein natürlicher Polymorphismus, der ebenfalls den Verlauf der Erkrankung beeinflusst.

Die Neuropathologie der behandelten Patienten verglichen die Autoren mit der Pathologie von 28 Fällen von sporadischem und 4 Fällen von iatrogener CJD aus der NPMC-Studie. Nachdem anfängliche Dosen von 1 mg/kg Körpergewicht, 10 mg/kg bis maximal 80 mg/kg keine unerwünschten Wirkungen hervorriefen, wurde die Höchstdosis auf 120 mg/kg angehoben. Die sechs Teilnehmer wurden 7 bis 260 Tage lang behandelt. Die wiederholten Infusionen waren gut verträglich, 4 Patienten erreichten die Zielkonzentration im Liquor nach 22 bis 70 Tagen, bei drei von ihnen schien sich der MRC Prion Disease Rating-Scale während dieser Zeit zu stabilisieren. Die neuropathologische Untersuchung des am längsten behandelten Patienten ergab starke Evidenz dafür, dass der Antikörper an das Target bindet und eine Wirkung erzeugt. Bei keinem der Patienten gelang es, die Progression aufzuhalten oder den Krankheitsverlauf umzukehren, alle Patienten starben, vier an der Erkrankung. Klinisch bedeutsame Nebenwirkungen traten nicht auf.

PRN100 scheint CJD zu stabilisieren

„Wenn man sich die einzelnen Verläufe der Patienten in der Studie anschaut, die die Zielkonzentration des Antikörpers erreicht haben, dann hat man den Eindruck, dass sich in diesen Phasen, in denen die Konzentration ausreicht, auch die Krankheit stabilisiert“, so Zerr, „ob das dann tatsächlich auch so ist, lässt sich natürlich sehr schwer sagen, weil es im Grunde genommen 6 Einzelfallbeschreibungen sind und man daraus noch keine allgemeingültigen Aussagen ableiten kann. Aber man kann hoffen, dass wir auf dem richtigen Weg sind, über die Stabilisierung des Prionproteins den Krankheitsverlauf aufzuhalten.“

In den Augen der Autoren sind die Ergebnisse vielversprechend, weil sie darauf hindeuten, dass die intravenöse Verabreichung des Antikörpers sicher ist und dass der Antikörper im Gehirn Konzentrationen erreicht, von denen anzunehmen ist, dass sie therapeutisch wirksam sind, ohne jedoch erkennbare Toxizität zu verursachen.

Studie an Patienten in frühem Stadium geplant

„Wenn man die Ergebnisse dieser Studie einordnen möchte, muss man bedenken, dass die Diagnose einer Creutzfeldt-Jakob-Krankheit in der Regel ja gestellt wird, wenn pathologisch schon sehr viel passiert ist“, gibt Zerr zu bedenken. „Es wurden keine Frühstadien mit dem Antikörper behandelt, das waren Patienten, bei denen die Pathologie schon fortgeschrittenen war. Darum würde man bei diesem Patientenkollektiv gar nicht erwarten, das sich die pathologischen Veränderungen wieder zurückbilden. Bei den Versuchen an Mäusen, die auch aus der Arbeitsgruppe stammen, war es tatsächlich so, dass man durch das Abschalten des Prionproteingens die Pathologie verbessern oder zum Stillstand bringen konnte. Aber das waren eben Tierversuche und das Gen wurde komplett ausgeschaltet.“ Der Antikörper scheine keine Entzündungsreaktion hervorzurufen, möglicherweise, weil es sich um einen humanisierten Antikörper handele. Auch haben die Autoren offenbar in den Hirnschnitten keine Hinweise auf eine Entzündung durch den Antikörper gefunden.

Wegen der geringen Patientenzahl ist die Aussage über die Wirksamkeit des PRN100 eingeschränkt. Eine größere Studie ist notwendig. Im nächsten Schritt wollen die Autoren PRN100 in einer Phase-II-Studie an 50 Patienten im frühesten klinischen Stadium prüfen und dabei die Dosis so schnell erhöhen, dass innerhalb von 48 bis 72 Stunden die Zielkonzentration im Liquor erreicht wird.

Roland Müller-Waldeck