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Medizin

Aktuelle Daten zun multiplen Myelom und zu Leukämien waren Thema beim ASH Annual Meeting.
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ASH 2020: Fortschritte bei Myelom und Leukämien

Das wissenschaftliche Programm auf der Jahrestagung der American Society of Hematology Ende 2020 wurde lediglich virtuell präsentiert. Trotz des ungewohnten Formats wurde über zahlreiche Fortschritte auf den Gebieten der Hämatologie und Hämostaseologie berichtet.

Erfolgreich: BiTE® beim Myelom

Das Oberflächenmolekül BCMA (B-cell maturation antigen) wird nur auf Myelomzellen, malignen Plasmazellen und differenzierten B-Zellen exprimiert und bietet sich daher laut Prof. Simon Harrison, Melbourne, als ideales therapeutisches Ziel beim Multiplen Myelom (MM) an. Mit AMG 701 wurde ein BiTE® (Bispecific T-cell Engager) mit verlängerter Halbwertszeit entwickelt, das nur einmal wöchentlich gespritzt werden muss. Es bindet neben BCMA auch an den CD3-Rezeptor auf T-Lymphozyten, führt so zur Aktivierung und Expansion von T-Zellen und bewirkt über die Freisetzung von Perforin die Abtötung von Myelomzellen. Der Wirkstoff wurde in einer Phase-I-Studie bei bislang 85 Patienten mit rezidiviertem und refraktärem MM (rrMM) in steigender Dosierung (0,005 – 18 mg) geprüft. Die Teilnehmer hatten bereits median sechs Vortherapien erhalten und waren refraktär gegenüber Proteasom-Inhibitoren (PI), Immunmodulatoren und/oder Anti-CD38-Antikörper. Derzeit werden weiterhin 21 Patienten mit dem BiTE® behandelt.

Über alle Dosierungen hinweg wurde eine Gesamtansprechrate  von 28% erzielt. Bei höheren Dosierungen zwischen 3 und 18 mg lag die Responserate bei 36%, in der aktuellsten Kohorte bei 83%. Bislang sprachen fünf Patienten mit einer stringenten Komplettremission (sCR), drei mit einer CR, sechs mit einer mindestens sehr guten partiellen Remission (≥VGPR) und sieben mit einer partiellen Remission an. Zudem gelang bei sechs der sieben daraufhin getesteten Patienten eine Eradikation der minimalen Resterkrankung (MRD). All diese Teilnehmer sind weiterhin in Remission, die bei einem Patienten bereits 22 Monate lang anhält. Die mediane Remissionsdauer ist noch nicht erreicht, da 17 Responder beim letzten Staging weiterhin ansprachen.

Ähnlich wie die CAR-T-Zelltherapie können auch BiTE® ein Cytokin-Release-Syndrom induzieren, das in dieser Studie jedoch überwiegend geringgradig war. Als weitere Toxizitäten wurden Anämien bei 42%, Neutropenien bei 27%, Thrombozytopenien bei 21% sowie Diarrhöen und Hypophosphatämie bei jeweils 31% der Patienten dokumentiert. Aufgrund der ermutigenden Aktivität mit bis zu 26 Monate bestehenden Remissionen und des akzeptablen Sicherheitsprofils sollte AMG 701 laut Harrison beim MM jetzt weiter evaluiert werden.

Zweite positive Studie mit Daratumumab s.c.

Der gegen das CD38-Oberflächenmolekül gerichtete Antikörper Daratumumab steht mittlerweile auch als  s.c. verabreichte Formulierung zur Verfügung. Diese ist laut COLUMBA-Studie ebenso wirksam wie der i.v. applizierte Antikörper, wird aber innerhalb von nur fünf Minuten injiziert und verursacht weniger Injektionsreaktionen. In der Phase-III-Studie APOLLO wurde Daratumumab s.c. bei vorbehandelten rrMM-Patienten in Kombination mit Pomalidomid/Dexamethason (Dara-Pd) mit dem Pd-Regime allein verglichen. Die Teilnehmer hatten bereits median zwei Vortherapien, darunter Lenalidomid und einen PI erhalten. 80% waren refraktär gegenüber Lenalidomid, etwa 50% refraktär gegenüber einem PI und 40% doppelt refraktär. In beiden Armen wurden die Therapien bis zum Progress verabreicht. Doch war die Therapiedauer unter Dara-Pd mit 11,5 Monaten nahezu doppelt so lang wie im Kontrollarm mit 6,6 Monaten, betonte Prof. Meletios Dimopoulos, Athen.

Nach einem medianen Follow-up von 17 Monaten war das Regime Dara-Pd der Pd-Zweierkombination beim PFS als primärem Endpunkt signifikant überlegen (12,4 Monate vs. 6,9 Monate; HR 0,63; p=0,0018). Die Reduktion des Progressionsrisikos von 37% wertete Dimopoulos als klinisch relevant. Die 1-Jahres-Rate des PFS stieg von 35% unter Pd auf 52% mit dem Tripelregime. Der Benefit von  Daratumumab wurde konsistent in praktisch allen evaluierten Subgruppen beobachtet und war unabhängig von der Zahl der Vortherapien und zytogenetischem Risiko.

Zudem verbesserte das Daratuimumab-Regime das Ansprechen: Die Responserate stieg von 46% im Kontrollarm auf 69%, die Rate an ≥CR von 4% auf 26% und die an ≥VGPR von 20% auf 51%. Eine MRD-Eradikation gelang im Kontrollarm bei nur 2%, unter Dara-Pd dagegen bei 9% der Patienten. Zwar waren Neutropenien und  febrile Neuropenien unter dem Triplett häufiger. Zum Therapieabbruch führende Nebenwirkungen waren jedoch selten, ihre Rate in beiden Armen ähnlich. APOLLO ist laut Dimopoulos die erste Phase-III-Studie, in der ein Kombinationsregime mit Dara s.c. beim rrMM zu einer signifikanten Reduktion des Progressionsrisikos führt. Er wertete das Regime als effektive Therapie für mit Lenalidomid und PI vorbehandelte Patienten, das zudem einfach zu verabreichen und für Patienten angenehm ist. 

CLL: therapiefreie Remissionen sind möglich

Die CAPTIVATE-Studie weist darauf hin, dass die Erstlinientherapie mit Ibrutinib/Venetoclax bei MRD-negativen Patienten mit chronischer lymphatischer Leukämie (CLL) therapiefreie Remissionen ermöglicht. Die Phase-II-Studie schloss 164 Patienten ein, die zur Vermeidung eines Tumorlyse-Syndroms zunächst drei Zyklen Ibrutinib als Monotherapie und in den folgenden zwölf Zyklen zusätzlich Venetoclax erhielten. Patienten mit nicht nachweisbarer MRD in Blut und Knochenmark über mindestens drei Zyklen wurden randomisiert der Ibrutinib-Monotherapie oder Placebo, MRD-positive Patienten Ibrutinib mono oder der Kombination zugeteilt.

Gemäß primärer Analyse der Studie führte die Kombinationstherapie zu einer starken MRD-Eradikation: 75% der Teilnehmer wurden im peripheren Blut, 68% im Knochenmark MRD-negativ, berichtete Prof. Dr. William Wierda, Houston. Ein negativer MRD-Status in Blut und Knochenmark ließ sich bei 86 Patienten bestätigen, die daraufhin zu Ibrutinib oder Placebo randomisiert wurden. Die 1-Jahres-Rate des krankheitsfreien Überleben (DFS; primärer Endpunkt) in der MRD-negativen Kohorte unterschied sich nach 16,6-monatigem Follow-up mit 100% im Verumarm und 95,3% unter Placebo nicht signifikant (p=0,1475). Auch die 30-Monatsrate des progressionsfreien Überlebens (PFS) ab Studienbeginn ist in beiden Armen mit 95,3% bzw. 100% vergleichbar. Damit ist die zeitlich limitierte Therapie mit Ibrutinib/Venetoclax und Stopp der Therapie nach zwölf Monaten bei nachweislich MRD-negativen Patienten laut Wierda ein realistischer Ansatz. 

Bei Patienten des zweiten Studienteils mit unbestätigter MRD-Negativität liegt die PFS-Rate nach 30 Monaten ebenfalls über 95%. Die Rate nachweislich MRD-negativer Patienten stieg bei Weiterführung der Kombinationstherapie deutlich an: So blieb der Anteil von Patienten mit negativem MRD-Status im Blut unter Ibrutinib mono bei 45% stabil, nahm unter der Kombination dagegen von 50% auf 69% zu. In beiden Kohorten wurden die Ibrutinib-Monotherapie und die Kombination gut vertragen; Nebenwirkungen vom Grad 3 und höher waren selten.

Nutzen der VTE-Prophylaxe bei COVID-19 unklar

COVID-19-Patienten entwickeln häufig eine Dysbalance im Gerinnungssystem. Denn die Infektion mit SARS-CoV-2 führt zu einer systemischen Entzündung mit erhöhten Spiegeln an Fibrinogen, D-Dimeren und von-Willebrand-Faktor, erläuterte Dr. Gwendolyn Ho, Sacramento. Deshalb erhalten COVID-19-Patienten mittlerweile häufig Antikoagulanzien und Plättchenhemmer, um die erhöhte Morbidität und Mortalität aufgrund der Gerinnungsstörung zu senken. Ob diese Strategie tatsächlich den erwünschten Erfolg hat, ist allerdings bislang nicht definitiv geklärt.

Ho und Kollegen untersuchten diese Frage daher retrospektiv anhand der Versicherungsdaten von gut 28 000 SARS-CoV-2-positiven Patienten. 255 von ihnen erhielten Antikoagulanzien, 720 Thrombozytenaggregationshemmer, 49 Patienten beides.  Diese Subgruppe war im Mittel älter als Patienten ohne  Thrombose-Prophylaxe, häufiger übergewichtig oder adipös und chronisch krank. Zudem wurden Patienten dieser Subgruppe häufiger stationär aufgenommen und invasiv beatmet. Todesfälle traten fast doppelt so häufig auf wie im restlichen Kollektiv (53% vs. 27%). Ein besonders hohes Risiko für diese Komplikationen hatten alte und adipöse Patienten sowie Patienten mit mindestens einer Begleiterkrankung, insbesondere Hypertonie und Diabetes. 

Die Gabe von Antikoagulanzien und Plättchenhemmern war nach Korrektur für soziodemografische und klinische Charakteristika mit einem reduzierten Risiko für eine mechanische Beatmung assoziiert. Hospitalisierungen, Intensivpflichtigkeit, Mortalität und venöse Thromboembolien (VTE) wurden durch diese Maßnahme jedoch nicht verhindert. Um den tatsächlichen Nutzen der VTE-Prophylaxe bei COVID-19-Patienten zu ermitteln, forderte Ho die Durchführung prospektiver Studien. Bis dahin sollten gerinnungshemmende Substanzen in diesem Kollektiv nach ihren Worten nur mit Vorsicht eingesetzt werden.

Dr. Katharina Arnheim

Quelle: 62nd Virtual ASH Annual Meeting, 5. bis 8. Dezember 202