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Medizin

Lymphomzellen
Erste Erfolge in der Lymphomtherapie.
© Shutterstock/Kateryna Kon

Die CAR-T-Zelltherapie in der Praxis

Seit 2018 sind CAR-T-Zelltherapien in Europa zugelassen. Forscher glauben, dass sie die Krebstherapie, die bis dahin geprägt war von Chemotherapie, Strahlentherapie und Stammzell-Transplantation, grundlegend verändern könnten. Für wen die Therapie infrage kommt und wie gravierend die Nebenwirkungen sind.

CAR-T-Zellen sind genetisch veränderte T-Zellen, die auf ihrer Oberfläche einen künstlichen Rezeptor gegen CD19 tragen, der über eine Transmembrandomaine mit einer intrazellulären Signaldomaine verbunden ist. Bindet die CAR-T-Zelle mit dem künstlichen Rezeptor an CD19, löst die intrazelluläre Signaldomaine eine adaptive Immun-antwort gegen CD19 aus.

Um CAR-T-Zellen herzustellen, werden T-Zellen aus dem Blut des Patienten isoliert und an das Labor des Herstellers geschickt. Dort werden sie genetisch verändert, wieder an das Krankenhaus zurückgesandt und dem Patienten verabreicht. Dieses Vorgehen stellt große Anforderungen an die Institution, in der die Behandlung durchgeführt wird. Hinzu kommen starke Nebenwirkungen: -Gemäß der Studien müssen etwa 25% der Patien-ten auf der Intensivstation behandelt werden.

Hohe Anforderungen an Krankenhäuser und Behandler

Diese Therapie stellt hohe Anforderungen an das behandelnde Personal und das Krankenhaus. Zudem gibt es bisher nur wenige Erfahrungen. Auf der anderen Seite verbessert sie die Behandlungsmöglichkeiten für diffus großzellige B-Zell-Lymphome (DLBCL) und die akute lymphatische Leukämie (ALL) deutlich. Daher wird in Deutschland zunächst eine begrenzte Zahl von Krankenhäusern Erfahrungen mit dieser Therapie sammeln. Die Institutionen müssen nachweisen, dass sie die maligne Grunderkrankung fachspezifisch behandeln können, dass sie zelltherapeutische Kompetenz besitzen und dass sie die schweren Komplikationen auf der Intensivstation fachkundig behandeln können. Im Februar 2020 waren 27 Zentren zertifiziert. Die Behandlungsergebnisse werden in einem Register dokumentiert.

Nebenwirkungen können gravierend sein

Die häufigsten unerwünschten Wirkungen der CAR-T-Zelltherapie sind das Cytokine-Release-Syndrom (CRS, „Zytokinsturm“) und das Immunzell-assoziierte Neurotoxizitäts-Syndrom (ICANS). Ein CRS entsteht, wenn durch die CAR-T-Zelltherapie die Zytokinspiegel ansteigen, weil viele Lymphozyten aktiviert werden. IL-6 scheint dabei ein zentraler Mediator zu sein. Patienten mit hoher Krankheitslast bei Behandlungsbeginn tragen ein höheres Risiko für CRS, möglicherweise weil bei ihnen eine größere Zahl von T-Zellen aktiviert wird. Die Symptome sind hohes Fieber, Fatigue, Myalgie, Übelkeit, können aber auch das Herz-Kreislauf- und Nervensystem und andere Organsysteme betreffen. Typischerweise zeigt sich die Toxizität in der ersten Woche nach der Zellinfusion und hat ihren Höhepunkt innerhalb von ein bis zwei Wochen. Eine Autorengruppe empfiehlt, die Patienten eng zu überwachen, andere Teams sahen diese Notwendigkeit nicht. Behandelt werden CRS-Fälle mit Antikörpern gegen IL-6.

Neurotoxizität in Form von ICANS ist die häufigste Nebenwirkung und kann gemeinsam mit einem CRS auftreten, beide Nebenwirkungen scheinen aber nicht zusammenzuhängen. Betroffene entwickeln eine -toxische Enzephalopathie mit Desorientierung, Aphasie, Ataxie, Delirium und Hirn-demen, die in den meisten Fällen reversibel ist. Weil die Neurotoxizität sich sehr schnell verschlechtern kann, ist es nötig, die Patienten engmaschig zu überwachen. Im Mausmodell konnte ein IL-1-Rezeptorantagonist beide Formen der Toxizität aufheben.

 

Nachgefragt bei …
PD Dr. Reinhard Marks

von der Universitätsklinik Freiburg, einer der Krankenhäuser in Deutschland, die bereits Erfahrungen mit der CAR-T-Zelltherapie speziell bei diffus großzelligen B-Zell-Lymphomen sammeln konnten.

Herr Dr. Marks, für die CAR-T-Zelltherapie müssen in der Klinik besondere -Abläufe implementiert werden. Was war am schwersten umzusetzen?
Marks: Die Firmen sind an die Zulassung und die Vorgaben der Behörden -gebunden. Das wird natürlich an uns weitergespielt. Die Akkreditierung für die Verwendung dieser Zellen ist sehr, ich sage mal: detailverliebt. Es ist aufwendig, die Infrastruktur bereitzustellen und Vertragsbedingungen zu besprechen. Das hat den Einsatz um einige Monate verzögert.

Das Sheba Medical Center in Israel hat wegen der hohen Therapiekosten selbst CAR-T-Zellen hergestellt und Patienten damit behandelt. Betrachten Sie dieses Vorgehen als eine ernst zu nehmende Alternative zur kommerziellen Therapie?

Auch Kollegen aus Heidelberg und andere arbeiten an eigenen CAR-T-Zellen. Für mich ist das eine sehr wichtige Entwicklung, nicht nur wegen der exorbitanten Therapie-Preise, die man so senken kann. Wenn man die Effizienz und Möglichkeiten der CAR-T-Zellen ausloten möchte, müssen verschiedene Arbeits-gruppen die Zellen selbst herstellen können, um an eigenen Produkten zu arbeiten. Ich hoffe, dass das die Zukunft sein wird und es die Therapie finanzierbar macht, wenn mehr von diesen selbst hergestellten Produkten verfügbar sind.

Hat das nicht auch Vorteile für Patienten, denn es würde wertvolle Zeit sparen?
Das ist ein wichtiger Punkt. Zurzeit werden die Zellen noch in den USA her-gestellt, was etwa vier Wochen in Anspruch nimmt. Da eine Produktion nun auch in Europa und Deutschland aufgebaut wird, werden sich die Zeitspannen auf etwa zwei Wochen verkürzen. Das ist für die Patienten wichtig, weil man somit eine kürzere kritische Phase bis zur Therapie überbrücken muss. Theoretisch ginge es noch schneller, die Zellen selber herzustellen – man muss natürlich sehen, wie sich das praktisch umsetzen lässt.

Welche Entitäten halten Sie für mehr oder weniger geeignet?
Ich glaube, es ist noch zu früh, zu entscheiden, welche Entität vielversprechend ist und welche aussichtslos. Die diffus großzelligen B-Zell-Lymphome sind ganz vorne mit dabei, und auch für die akute lymphatische Leukämie gibt es gute Daten. Zwar sprechen viele Patienten mit Multiplem Myelom an, die Wirkung hält aber nicht besonders lange an. Als nächstes werden wir die -Zulassung für das Mantelzell-Lymphom bekommen. Dazu kommen mögliche Kombinationen zum Beispiel mit Antikörpern oder Checkpoint-Inhibitoren.

Roland Müller-Waldeck

Literatur:
1. CAR-T-Zelltherapie , Version 13.3. 2019, www.dgho.de/publikationen/stellungnahmen/gute-aerztliche-praxis/car-t-zelltherapie/car-t-zellen-strukturkriterien-20190313.pdf.
2. Heinrich K, Blumenberg V, von Bergwelt-Baildon M et al. Nebenwirkungen von CAR-T-Zellen. Ätiologie, Management und ethische Aspekte. InFo Hämatologie Onkologie 2019; 22: 41–6.
3. Schulthess D et al. Are CAR-T therapies living up to their hype? A study using real-world data in two cohorts to determine how well they are actually working in practice compared with bone marrow transplants.  BMJ Evidence-Based Medicine Epub ahead of print:. doi:10.1136/bmjebm-2019-111226.
4. Nastoupil L et al. Axicabtagene ciloleucel (axi-cel) CD19 chimeric antigen receptor (CAR) T-cell therapy for relapsed/refractory large B-cell lymphoma: real world experience. Blood 2018; 132: 91.