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Medizin

Lymphom
EHA 2021 Virtual, 9. bis 17. Juni 2021
© iStock/Dr Microbe

EHA 2021: Aktuelle Daten zu hämatologischen Neoplasien

Neue Angriffspunkte in der Lymphomtherapie, gute Daten für die CAR-T-Zell-Therapie, vielversprechende Kombinationen bei der CLL – beim diesjährigen virtuellen EHA-Kongress wurden wieder zahlreiche wegweisende Studiendaten präsentiert. Eine Auswahl

Antikörper-Drug-Konjugat in der Lymphomtherapie

Patienten mit rezidivierten und refraktären diffus großzelligen B-Zell-Lymphomen (rrDLBCL), die für eine Stammzelltransplantation oder CAR-T- (chimärer Antigenrezeptor) Zelltherapie nicht infrage kommen, haben eine schlechte Prognose. „Hier sind dringend neue Therapien nötig“, betonte Prof. Moshe Yair Levy, Dallas. Als interessantes Target stellte er das CD37-Molekül vor, dass beim DLBCL auf B-Lymphozyten überexprimiert wird. Mit Naratuximab-Emtansin (Nara) wurde ein Antikörper-Drug-Konjugat entwickelt, bei dem ein humanisierter Anti-CD37-Antikörper über eine Thioätherbrücke mit dem Zytostatikum Maytansinoid verbunden ist, das nach Bindung des Antikörpers gezielt in die Lymphozyten eingeschleust wird. Bei Kombination von Nara mit Rituximab wird der Effekt aufgrund der vermehrten Internalisierung des Anti-CD37-Antikörpers noch verstärkt.

Diese Kombination mit Nara in wöchentlicher oder dreiwöchentlicher Dosierung wurde in einer Phase-II-Studie bei 76 DLBCL-Patienten und 20 Patienten mit indolenten und aggressiven Non-Hodgkin-Lymphomen (NHL) geprüft. Die Teilnehmer waren mit bis zu sechs Therapielinien meist intensiv vorbehandelt. Etliche Patienten waren primär refraktär, weitere hatten nur kurz auf die letzte Therapie angesprochen oder waren refraktär gegenüber der letzten Therapie. „Es handelt sich um ein sehr fragiles Kollektiv“, kommentierte Levy.  Dennoch brachen nur acht Patienten die Kombinationstherapie nebenwirkungsbedingt ab. „Das spricht für ein günstiges Toxizitätsprofil der Therapie“, so Levy. Die häufigsten Nebenwirkungen waren hämatologischer Natur (Neutropenie: 54%; Leukopenie: 19%; Lymphopenie: 17%) und gut zu managen.

Insgesamt sprach die Hälfte der DLBCL-Patienten auf die Kombination an, wobei die Remissionen überwiegend tief ausfielen: Bei Gabe von Nara alle drei Wochen lag die Rate kompletter Remissionen (CR) bei 43,3%, bei wöchentlicher Gabe bei 33,3%. Auch intensiv vorbehandelte Patienten nach drei und mehr Therapielinien sprachen in 46,4% der Fälle an, davon zu einem Drittel mit einer CR. Als beeindruckend wertet Levy zudem die lange Ansprechdauer; die mediane Remissionsdauer ist noch nicht erreicht. Er wertete die Kombination Nara plus Rituximab daher als neue Option für rrDLBCL-Patienten selbst nach intensiver Vortherapie.

Real-World-Daten zur CAR-T-Zelltherapie

In mehreren Studien der Phase II hat sich die CAR-T-Zelltherapie mit Tisagenlecleucel (Tisacel) und Axicabtagen-Ciloleucel (Axicel)  bei rezidivierten und refraktären Patienten mit B-Zell-ALL (akute lymphatische Leukämie) und DLBCL mit einer langfristig anhaltenden Tumorkontrolle als sehr effektiv erwiesen. Das 2019 initiierte französische DESCAR-T-Register liefert jetzt Ergebnisse zu diesem innovativen Ansatz aus dem klinischen Alltag, berichtete Prof. Steven LeGouill, Nantes. Für die CAR-T-Zelltherapie und die Register-Teilnahme haben sich 23 Zentren qualifiziert; 19 Zentren rekrutierten bislang insgesamt 647 DLBCL-Patienten. 550 Patienten erhielten bereits CAR-T-Zell-Infusionen mit Axicel (n=350) oder Tisacel (n=200). Aufgrund dieser hohen Zahlen kann die CAR-T-Zelltherapie beim rrDLBCL heute schon als Standard gewertet werden, bemerkte LeGouill. Nur eine kleine Gruppe von 5,5% der eingeschlossenen Patienten wurde nicht behandelt.

Laut LeGouill sind die im Register dokumentierten Ergebnisse zu Ansprechen und Überleben sehr ähnlich wie in den zulassungsrelevanten Phase-2-Studien: Auf die Therapie sprachen 40% der Registerpatienten bis Tag 30 mit einer CR, 30% mit einer partiellen Remission (PR) an. Mit einem Anteil von 57,7% war nach sechs Monaten noch mehr als die Hälfte der Patienten in anhaltender Remission. Die 6-Monatsrate des progressionsfreien Überlebens (PFS) beträgt 44,5%. Die 6-Monatsrate des Gesamtüberlebens (OS) ist mit 83,7% hoch. Dagegen liegt diese in der unbehandelten Gruppe nur bei 5,5%. Neue Sicherheitsereignisse wurden aus dem klinischen Alltag nicht gemeldet. Das Register soll jetzt durch ein Modul zur CAR-T-Zelltherapie beim Multiplen Myelom erweitert werden. 

CLL: synergistische Effekte nutzen

Die niedermolekularen Inhibitoren Ibrutinib und Venetoclax haben in mehreren Studien eine hohe Effektivität in der Erstlinientherapie der chronisch lymphatischen Leukämie (CLL) gezeigt, erinnerte Prof. Arnon Kater, Amsterdam. In der Phase-III-Studie GLOW wurde die Kombination Ibrutinib/Venetoclax (I+V) jetzt als zeitlich begrenzte First-line-Therapie bei 211 älteren oder nicht fitten CLL-Patienten mit dem Standardregime Chlorambucil/Obinutuzumab (Clb+O) verglichen. Die beiden Substanzen haben sich ergänzende Wirkmechanismen, sodass ein synergistischer Effekt erreicht wird, erläuterte Kater die Studien-Rationale: Ibrutinib  mobilisiert CLL-Zellen aus den Lymphknoten ins periphere Blut und verhindert deren Rückmigration über die Proliferationshemmung. Außerdem verstärkt der Bruton-Tyrosinkinase- (BTK) Inhibitor die Abhängigkeit von CLL-Zellen gegenüber dem BCL2-Protein, steigert so die Sensibilität gegenüber Venetoclax und beschleunigt die Apoptose. Um ein Tumorlyse-Syndrom zu verhindern, wurde Ibrutinib inital über drei Zyklen als Monotherapie, danach ab Zyklus 4 in Kombination mit Venetoclax über zwölf weitere Zyklen verabreicht.

Der primäre Endpunkt (PFS) war nach einem medianen Follow-up von 27,7 Monaten zweifelsfrei erreicht: Mit Clb+O behandelte Patienten lebten median 21 Monate ohne Progress, während der PFS-Median unter I+V noch nicht erreicht ist (HR 0,216; p<0,0001). Zudem verlängerte I+V das PFS konsistent über alle vorab definierten Subgruppen. Auch in puncto Remissionstiefe erwies sich die Kombination I+V als eindeutig überlegen: Die Gesamtansprechrate war mit 86,8% unter I+V und 84,8% unter Clb+O ähnlich. Doch war die Rate an CR und CRi (CR mit inkompletter Knochenmark-Erholung) mehr als dreimal so hoch wie im Vergleichsarm (38,7% vs. 11,4%). Auch hielten die Remissionen auf I+V länger an: 90% der Responder waren nach zwei Jahren noch in Remission. Unter Clb+O war dies nur bei 41% der ansprechenden Patienten der Fall. Eine Eradikation der minimalen Resterkrankung (MRD) gelang durch I+V bei dreimal mehr Patienten als im Vergleichsarm: Eine MRD-Negativität im Knochenmark wurde drei Monate nach Therapieende bei 51,9% der mit I+V gegenüber nur 17,1% der Kontrollpatienten ermittelt. Im peripheren Blut wurden 54,7% bzw. 39,0% der Patienten MRD-negativ. Zudem blieb der negative MRD-Status unter I+V länger erhalten: Ein Jahr nach Therapieende hatten weiterhin 84,5% der mit I+V behandelten MRD-negativen Patienten einen negativen MRD-Status im peripheren Blut – gegenüber nur 29,3% im Kontrollarm. Das Regime I+V wurde in diesem fragilen Kollektiv gut vertragen und war gut durchführbar; die Verträglichkeit beider Regime entsprach dem bei älteren komorbiden CLL-Patienten zu erwartenden Profil. „Die GLOW-Studie ist ein weiterer Beleg für das positive klinische Profil der zeitlich limitierten oralen Erstlinientherapie mit I+V bei älteren CLL-Patienten“, resümierte Kater.

Orale Kombinationstherapie mit „small molecules“

Mit Zanubrutinib plus Zandelisib hat sich eine weitere Kombination zweier niedermolekularer Inhibitoren bei Patienten mit rezidivierter und refraktärer CLL und  B-Zell-Neoplasien als effektiv erwiesen. Geprüft wurde die duale Inhibition der BTK-und PI3Kδ-Signalwege in einer Studie der Phase Ib an vorbehandelten Patienten mit follikulären Lymphomen, CLL und kleinzelligen B-Zell-Lymphomen (SLL; small lymphocytic lymphoma), Marginalzonen-Lymphom (MZL), Mantelzell-Lymphom (MCL) sowie DLBCL und hochgradigen B-Zell-Lymphomen (HGBCL). Ein knappes Drittel der Teilnehmer war refraktär gegenüber Rituximab, 30% hatten eine Tumormasse von mehr als 55 mm. Zandelisib wurde in einer Dosis von 60mg täglich über acht Wochen, danach an Tag 1–8 jedes vierwöchigen Zyklus verabreicht. Die Dosierung von Zanubrutinib betrug in Gruppe A 160mg, in Gruppe B 80mg jeweils zweimal pro Tag.

Nach median 6,6 Monaten hatten alle Patienten mit follikulärem Lymphom, CLL/SLL, MZL und MCL auf die duale Inhibition angesprochen, berichtete Prof. Jacob Soumerai, Boston. Zudem wurden bei jedem vierten Patienten mit follikulärem Lymphom und bei der Hälfte der CLL-Patienten CR und CRi induziert. Dagegen gab es in der Subgruppe von Patienten mit DLBCL und HGBCL keine Remissionen. Derzeit werden weitere Patienten mit follikulärem Lymphom und MCL für die Expansionskohorten rekrutiert, die mit dem Dosierungsschema der Gruppe B behandelt werden sollen.

Dr. Katharina Arnheim

Quelle: EHA 2021 Virtual, 9. bis 17. Juni 2021