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EHA 25 – diesmal virtuell

Zielgerichtete Therapien bei hämatologischen Neoplasien standen im Fokus des 25. Kongress-Jubiläums der European Hematology Association (EHA) – der eigentlich in Frankfurt gefeiert werden sollte. Eine Auswahl

Chemofreies Tripelregime bei Hochrisiko-CLL

Die Tripeltherapie mit den drei innovativen Substanzen Obinutuzumab (G), Ibrutinib (I) und Venetoclax (Ve) hat bei therapienaiven Hochrisiko-Patienten mit chronisch lymphatischer Leukämie (CLL) zu vielversprechenden Ansprechraten bei akzeptabler Sicherheit geführt. Das zeigt die deutsche Phase-II-Studie CLL2GIVe, die 41 CLL-Patienten überwiegend in den Binet-Stadien B und C umfasste. Bei 26 Patienten lag eine Deletion 17p, bei 39 eine TP53-Mutation vor; 32 Patienten hatten ein unmutiertes IgVH. Hier handelt es sich um ein Hochrisikokollektiv, das auch heute noch trotz Zulassung neuer Substanzen wie Ibrutinib und Venetoclax eine schlechte Prognose aufweist. Die Patienten sprechen nur schlecht und kurzfristig auf vorhandene Therapien an, sodass der therapeutische Bedarf weiterhin hoch ist, betonte Dr. Henriette Huber, Ulm.

Die Tripeltherapie mit Obinutuzumab/Ibrutinib/Venetoclax (GIVe) wurde sechs Monate lang als Induktiontherapie verabreicht. Danach erhielten die Teilnehmer die Kombination Venetoclax/Ibrutinib über weitere sechs Monate. Patienten, die zu diesem Zeitpunkt keine komplette Remission (CR) erreicht hatten oder weiterhin MRD- (minimal residual disease) positiv waren, schloss sich eine Erhaltungstherapie mit Ibrutinib über insgesamt 36 Zyklen an. Mit dieser Response-adaptierten zeitlich limitierten Erstlinientherapie wurde im 19-monatigen Follow-up eine hohe CR-Rate von 58,5% erreicht; 80,5% der Patienten wurden bis Zyklus 15 MRD-negativ. 34,2% der Patienten erreichten eine partielle Remission (PR). Bei 22 Patienten konnte die Therapie nach Zyklus 15 beendet werden, da keine MRD mehr nachweisbar war oder sie eine CR bzw. eine  CR mit inkompletter hämatologischer Erholung erreicht hatten. Huber bezeichnete die Verträglichkeit des Tripelregimes als akzeptabel; allerdings traten in 19,5% der Fälle schwerere Infektionen auf. Insgesamt ist die Dreifachtherapie eine nach ihren Worten vielversprechende Erstlinienoption mit ermutigender Responserate für Patienten mit Hochrisiko-CLL.

Neue Option bei steroidrefraktärer GVHD

Mit Ruxolitinib hat sich erstmals eine Substanz den bisherigen Therapien bei der steroidrefraktären Graft-versus-Host-Disease (srGVHD) als überlegen erwiesen. Der JAK-Inhibitor wurde in der Phase-III-Studie REACH2 bei 309 Patienten mit srGVHD (Grad II-IV) nach allogener Stammzelltransplantation (ASZT) mit einer vom Prüfarzt gewählten Kontrolltherapie verglichen. Zur Auswahl standen neun Optionen wie Anti-Thymozyten-Globulin, Mycophenolat Mofetil, mTOR-Inhibitoren oder Infliximab. Beim Ansprechen, definiert als CR oder PR ohne systemische Bedarfstherapie, hatte sich Ruxolitinib dem Kontrollarm bereits in der ersten Analyse mit einer Rate von 62,3% an Studientag 28 als signifikant überlegen erwiesen (vs. 39,4%; p<0,001). An Tag 56 waren im Ruxolitinib-Arm noch 40%, in der Kontrollgruppe lediglich 20% der Patienten in anhaltender Remission. Mit dem JAK-Inhibitor behandelte Patienten lebten median fünf Monate, Kontrollpatienten nur einen Monat ohne Therapieversagen.

Prof. Robert Zeiser, Freiburg, stellte ein Update von REACH2 vor, in dem der Effekt von Ruxolitinib in Abhängigkeit von verschiedenen Patientencharakteristika analysiert wurde. Danach induziert der JAK-Inhibitor über mehrere Subgruppen hinweg starke und anhaltende Remissionen. So profitierten Patienten über ein breites Altersspektrum zwischen 18 bis 65 Jahren von Ruxolitinib: Die Gesamtansprechrate stieg von 38,1% im Kontrollarm auf 64,8%. Auch war der JAK-Inhibitor unabhängig vom initialen GVHD-Schweregrad von Nutzen. Am höchsten fiel die Ansprechrate bei Patienten mit einer srGVHD vom Grad II (75,5% vs. 50,9%) und bei Patienten mit Hautbeteiligung (72,0% vs. 47,3%) aus. Auch die Art des Donors, des Konditionierungsregimes und der vorausgegangenen GVHD-Therapie hatte keinen Einfluss auf den Behandlungserfolg: Die Ansprechrate war in allen Gruppen unter Ruxolitinib höher als mit den Kontrolloptionen.

Damit ist der JAK-Inhibitor in einem breiten Spektrum von Patienten mit srGVHD von klinisch relevantem Nutzen, resümierte Zeiser. Ruxolitinib hat in den USA bereits eine Zulassung für die srGVHD erhalten; die europäische Zulassung wird erwartet.

Zweite positive Studie mit Isatuximab

Der Anti-CD-38-Antikörper Isatuximab in Kombination mit Pomalidomid/Dexamethason hat kürzlich bereits die EU-Zulassung für die Therapie des rezidivierten und refraktären Multiplen Myeloms (MM) erhalten. In der Phase-III-Studie IKEMA wurde Isatuximab jetzt auch in früheren MM-Stadien erfolgreich geprüft. In die Studie wurden 302 Patienten im ersten bis dritten Rezidiv aufgenommen: 44% der Teilnehmer hatten zuvor eine, rund 30% zwei und ca. 20% drei Therapielinien durchlaufen.  Etwa ein Viertel war zytogenetisch als Hochrisikokollektiv charakterisiert, rund ein Drittel refraktär gegenüber Lenalidomd. Die Patienten wurden im Verhältnis 3:2 randomisiert einer Therapie mit Isatuximab plus Carfilzomib/Dexamethason (IsaKd) oder dem Kontrollarm mit Kd allein zugeteilt.

Nach einem medianen Follow-up von 21 Monaten ergab sich beim progressionsfreien Überleben (PFS) als primärem Endpunkt ein hoch signifikanter Vorteil zugunsten des Isatuximab-Regimes: Laut der von Prof. Philippe Moreau, Nantes, vorgestellten Interimsanalyse liegt das mediane PFS im Kd-Arm bei 19,2 Monaten; unter IsaKd ist der PFS-Median dagegen noch nicht erreicht. Der Unterschied entspricht einer signifikanten Reduktion des Progressionsrisikos um 47%, berichtete Moreau (HR 0,531; p=0,0007). Die Vorteile zugunsten des Isatuximab-Regimes zeigten sich konsistent in allen Subgruppen, auch bei Älteren und Patienten mit Hochrisiko-Zytogenetik. Die Gesamtansprechrate stieg von 82,9% im Kd-Arm auf 86,6% mit IsaKd, die Rate mindestens sehr guter partieller Remissionen (≥VGPR) von 56,1% auf 72,4% und die CR-Rate von 27,6% auf 39,7%. Beeindruckend ist die hohe Rate MRD-negativer Patienten von 29,6% unter IsaKd (vs. 13,0%). Bei Erreichen einer ≥VGPR betrug die Rate MRD-negativer Patienten sogar 41,4% (Kd: 22,9%). Die Tripeltherapie  war bei hoher Dosisintensität gut durchführbar. Insgesamt kann das IsaKd-Regime auf Basis der IKEMA-Daten nach Moreaus Worten als ein neuer Standard in der Rezidivtherapie des MM betrachtet werden.

Neue Indikation für Daratumumab

Der bereits in der MM-Therapie bewährte Anti-CD38-Antikörper Daratumumab hat in der Phase-III-Studie ANDROMEDA auch bei neu diagnostizierten Patienten mit Leichtketten- (AL) Amyloidose eine vielversprechende Aktivität gezeigt. Derzeit gibt es für diese seltene, aber prognostisch sehr ungünstige Erkrankung keine zugelassene Therapie, informierte Dr. Efstathios Kastritis, Athen. Dabei ist nach seinen Worten ein rasches, tiefes und anhaltendes Ansprechen der Patienten nötig, um amyloidvermittelte Organfunktionsstörungen rückzubilden und das Überleben zu verbessern. Daratumumab als Monotherapie hat sich bei rezidivierten und refraktären Patienten bereits als effektiv erwiesen, sodass der Antikörper jetzt in der ANDROMEDA-Studie als s.c.-Formulierung in Kombination mit Cyclophosphamid, Bortezomib, Dexamethason  (Dara-CyBorD) versus CyBorD allein verglichen wurde. Die Studie schloss 388 neu diagnostizierte Patienten mit AL-Amyloidose und Befall mindestens eines Organs ein.

Bei der hämatologischen CR-Rate als primärem Endpunkt  war die Kombinationstherapie mit s.c. verabreichtem Daratumumab dem Kontrollarm signifikant überlegen (53% vs. 18%; p<0,0001). Zudem waren die hämatologischen Remissionen tiefer und traten schneller ein. Die 6-Monats-Raten für das kardiale und renale Ansprechen wurden durch die Additon von Daratumumab s.c. etwa verdoppelt (42% vs. 22% bzw. 54% vs. 27%). Zudem reduzierte das Regime mit Dara-CyBorD das Risiko für eine schwere Verschlechterung der Organfunktion, hämatologische Progression und Tod (MOD-PFS) signifikant um relativ 42% (HR 0,58; p=0,023). Kastritis bezeichnete das Sicherheitsprofil des Dara-Regimes als akzeptabel und übereinstimmend mit den Erfahrungen mit Daratumumab s.c. bzw. CyBorD. Das neue Regime bietet sich daher auf Basis der ANDROMEDA-Daten als attraktive Option für neu diagnostizierte Patienten mit AL-Amyloidose an, bei denen effektive Therapiemodalitäten dringend benötigt werden.

Dr. Katharina Arnheim

Quelle: EHA 25 Virtual, 25th Congress of the European Hematology Association, 11. bis  21. Juni 2020