Starke Tumorschrumpfung durch bispezifischen Antikörper

Beim follikulären Lymphom (FL) mit seinem rezidivierenden Verlauf nehmen Ansprechen und Remissionsdauer in späteren Therapielinien immer weiter ab. Besonders schlecht ist die Prognose von Patienten mit refraktärer Erkrankung und rascher Progression innerhalb von zwei Jahren. In diesem Kollektiv besteht daher weiterhin hoher therapeutischer Bedarf, betonte Prof. Elizabeth Budde, Duarte.

Mosunetuzumab ist ein bispezifischer Antikörper, der an das CD3-Molekül auf T-Zellen und das CD20-Oberflächenprotein auf B-Zellen bindet und so maligne B-Zellen eliminiert. Die Substanz hat in einer Phase-I-Studie bei Patienten mit rezidiviertem und refraktärem FL (rrFL) bereits eine vielversprechende Aktivität und akzeptable Sicherheit gezeigt und wurde anschließend in einer zulassungsrelevanten Phase-II-Studie an 90 intensiv vortherapierten rrFL-Patienten nach mindestens zwei Vortherapien (2-10) weiter geprüft. 79% der Teilnehmer waren refraktär gegenüber einem Anti-CD20-Antikörper, 53% doppelt refraktär gegenüber Antikörper und Alkylanz. Die überwiegende Zahl der Patienten hatte eine fortgeschrittene Erkrankung und Charakteristika einer schlechten Prognose.

Den primären Endpunkt, eine Komplettremission (CR), erreichten 60% der Teilnehmer. „Diese CR-Rate ist signifikant höher als historische Ergebnisse von nur 14%“, betonte Budde (p<0,0001). Die Gesamtansprechrate beläuft sich auf 80%; eine Tumorschrumpfung wurde mit nur wenigen Ausnahmen bei fast allen Teilnehmern beobachtet. Auch waren die Ansprechraten in allen Hochrisikogruppen und unabhängig von Alter und Zahl der Vortherapien ähnlich hoch. Bei doppelt refraktären Patienten, Patienten, die refraktär gegenüber der letzten Therapie waren, und Patienten mit raschem Progress innerhalb von 24 Monaten waren die Responseraten vergleichbar mit denen mit günstigerer Prognose. Responder sprachen median 23 Monate auf den Antikörper an, das mediane progressionsfreie Überleben (PFS) beträgt 17,9 Monate. Der Median bis zum ersten Ansprechen ist mit 1,4 Monaten kurz, der bis zur ersten CR liegt bei 3,5 Monaten.

Budde wertete die Therapie mit Mosunutuzumab als gut machbar, das Verträglichkeitsprofil als günstig. Ein Zytokin-Release-Syndrom trat überwiegend nur im ersten Zyklus auf und war meist leicht (Grad 1-2). Auch zum Therapieabbruch führende Nebenwirkungen waren selten. Damit sind die Phase-II-Ergebnisse mit diesem bispezifischen Antikörper, einem T-Cell-Engager, bei therapeutisch problematischen Lymphompatienten vielversprechend, so Budde. Die Daten zeigen nach ihren Worten, dass es möglich ist, das patienteneigene Immunsystem durch eine zytostatikafreie Behandlung zu stärken, sodass es Lymphomzellen erkennt und eliminiert.

Neue Erstlinienoption beim DLBCL

Die Immunchemotherapie mit Rituximab-CHOP (R-CHOP) ist seit mehr als zwanzig Jahren Erstlinien-Standard bei Patienten mit diffus großzelligen B-Zell-Lymphomen (DLBCL). Prof. Gilles Salles, New York, erinnerte jedoch daran, dass dieses Regime nur bei 60-70% der Betroffenen zu einer Heilung führt. Zwar gab es in den letzten beiden Dekaden zahlreiche Versuche, die Therapie mit R-CHOP durch Dosismodifikation oder Einführung neuer Wirkstoffe zu verbessern; sie blieben aber allesamt erfolglos. „Daher besteht weiterhin hoher therapeutischer Bedarf bei nicht vorbehandelten DLBCL-Patienten“, so Salles.

Das Antikörper-Drug-Konjugat (ADC) Polatuzumab-Vedotin ist gegen das CD79b-Antigen gerichtet, das auf der Oberfläche von B-Zellen und insbesondere beim DLBCL exprimiert wird. In einer Phase-II-Studie hat das ADC in Kombination mit R-CHP (Pola-R-CHP) bereits eine vielversprechende Aktivität und Verträglichkeit gezeigt. In der placebokontrollierten Phase-III-Studie POLARIX wurde das Regime Pola-R-CHP bei 879 nicht vorbehandelten DLBCL-Patienten mit dem derzeitigen Standard R-CHOP verglichen. Fast zwei Drittel der Teilnehmer waren der high-intermediate- oder high-risk-Kategorie des IPI-Scores zuzuordnen.

Das PFS als primärer Endpunkt wurde durch das Regime mit Pola-R-CHP signifikant verbessert: Die 2-Jahresrate des PFS stieg von 70,2% im Kontrollarm auf 76,7%, entsprechend einer Reduktion des Progressionsrisikos um absolut 6,5% und um relativ gut ein Viertel (HR 0,73; p<0,02). Auch in dieser Phase-III-Studie erwies sich das neue Regime als gut machbar; die Raten an Nebenwirkungen, Dosisreduktionen und Therapieunterbrechungen waren vergleichbar mit denen unter R-CHOP. Das Gesamtüberleben war bei Auswertung in beiden Armen vergleichbar. Salles wies jedoch darauf hin, dass Patienten des R-CHOP-Arms durch die Behandlung deutlich stärker belastet wurden. Die Ergebnisse der POLARIX-Studie, die simultan im New England Journal of Medicine veröffentlicht wurden.  sprechen daher nach seinen Worten für den Einsatz des Pola-R-CHP-Regimes in der Primärtherapie des DLBCL.

Induktionstherapie mit Isatuximab beim MM

Die Therapielandschaft beim neu diagnostizierten Multiplen Myelom (MM) verändert sich derzeit ausgesprochen rasch. Zunehmend kommen Kombinationsregime mit Anti-CD38-Antikörpern bei transplantationsfähigen Patienten als Standard zum Einsatz.  Die Phase-III-Studie HD7 der German Multiple Myeloma Group (GMMG) liefert jetzt erstmals Daten zur Induktionstherapie mit dem Quadrupelregime aus Isatuximab plus Lenalidomid, Bortezomib, Dexamethason (IsaRVd). Die Studie umfasst 662 für die autologe Stammzelltransplantation (ASZT) geeignete Patienten im Alter bis zu 70 Jahre, die randomisiert dem Quadrupelregime oder im Kontrollarm RVd allein zugeteilt werden. An die Induktionstherapie schließen sich Hochdosistherapie und ASZT sowie nach erneuter Randomisierung die Erhaltungstherapie mit Isatuximab/Lenalidomid oder Lenalidomid mono an. Prof. Hartmut Goldschmidt, Heidelberg, wies darauf hin, dass die Studie GMMG-HD7 die erste Untersuchung ist, in der die MRD- (minimal residual disease) Negativität (Sensitivität 10ˉ⁵) nach Abschluss der Induktion als primärer Endpunkt fungiert.

Die Behandlung mit IsaRVd war gut durchführbar: So brachen nur 5,4% der Teilnehmer die Induktionstherapie mit dem Quadrupelregime ab. Im Kontrollarm war die Rate mit 10,6% doppelt so hoch. Nebenwirkungsbedingte Abbrüche wurden bei 2,1% bzw. 2,4% der Patienten dokumentiert. Die Dosisintensität der Induktionstherapie wurde durch die Isatuximab-Addition nicht beeinträchtigt.

Die erste Analyse zum primären Endpunkt liefert ein eindeutiges Ergebnis: Die Rate MRD-negativer Patienten im Isatuximab-Arm lag mit 50,1% signifikant über der im Kontrollarm (35,6%; OR 1,83; p<0,001). „Das Ergebnis ist ein klarer Hinweis, dass die Addition des Antikörpers zu einer stärkeren Eradikation von Myelomzellen im Knochenmark führt“, kommentierte Goldschmidt.  Der Benefit in puncto MRD-Negativität zeigte sich konsistent über alle Subgruppen. Aufgrund der positiven Daten wertete Goldschmidt das Regime mit IsaRVd als neuen Standard für neu diagnostizierte transplantationsfähige MM-Patienten.

Effektiv: DOAK bei krebsassoziierter Thrombose

In internationalen Leitlinien werden die direkten oralen Antikoagulanzien (DOAK) bei Tumorpatienten mit krebsassoziierten Thrombosen (CAT) zunehmend als Alternative zur Therapie mit niedermolekularem Heparin (NMH) aufgeführt. Dafür spricht jetzt auch eine Metaanalyse der sechs kontrollierten und randomisierten Vergleichsstudien mit Apixaban, Edoxaban, Rivaroxaban oder einem beliebigen DOAK. Referenzsubstanz in den Vergleichsarmen war überwiegend Dalteparin. Die Studien umfassten insgesamt knapp 3700 Patienten, von denen 1850 dem DOAK, 1849 dem NMH zugeteilt worden waren.

Während der drei- bis sechsmonatigen Antikoagulation erlitten 5,3% der mit einem DOAK, aber 8,3% der mit einem NMH behandelten Teilnehmer ein CAT-Rezidiv. Damit konnte das Rezidivrisiko durch die DOAK-Therapie signifikant um ein Drittel gesenkt werden (HR 0,67; p=0,001). Die Rate schwerer Blutungen in den DOAK-Armen lag mit 4,2% nicht signifikant über der bei NMH-Gabe (RR 1,20; p=0,31). Klinisch relevante nicht schwere Blutungen waren unter DOAK-Therapie allerdings signifikant häufiger (RR 1,63; p=0,0003), während die Gesamtmortalität mit ca. 23% in beiden Therapiegruppen praktisch identisch ausfiel (RR 1.02; p=0,80). „Unsere Metaanalyse liefert weitere Evidenz zum Einsatz von DOAK bei CAT: Für Patienten, die kein erhöhtes Blutungsrisiko haben, sind DOAK eine sichere und effektive  First-line-Option“, resümierte Prof. Jean Connors, Boston.

Dr. Katharina Arnheim

Quelle: 68th ASH Annual Meeting, Atlanta, 8. bis 17. Dezember 2021