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Myelom
Multiples Myelom
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Aktuelle und neue Therapiestrategien des multiplen Myeloms

In der Erstlinie des multiplen Myeloms haben sich Antikörper-Kombinationen etabliert. Dabei bleibt der Stellenwert der Hochdosistherapie mit anschließender Stammzelltransplantation unangetastet. Im Rezidiv gewinnen neuere Strategien wie CAR-T-Zellen, Antikörper-Wirkstoff-Konjugate und bispezifische Antikörper zunehmend an Bedeutung. Ein Überblick über die aktuelle Therapie-Landschaft und zukünftige Behandlungsoptionen von Dr. Hans Salwender und sein Team, Hamburg

Erstlinientherapie: Antikörper-Kombinationen etabliert

Die nun seit wenigen Jahren zugelassene Hinzunahme des CD38-Antikörpers Daratumumab zu etablierten Therapiekombinationen wie z.B. Bortezomib, Melphalan und Prednison (VMP) und Lenalidomid und Dexamethason (Rd) geht mit einer signifikanten Steigerung der Wirksamkeit einher. Neben der bereits länger etablierten Triple-Kombinationstherapie aus Bortezomib, Lenalidomid und Dexamethason (VRD) stehen mit diesen CD38-Antikörper-Kombinationen auch älteren Patienten bzw. Patienten, die nicht für eine Hochdosistherapie geeignet sind, weitere wirksame, zugelassene Optionen in der Erst-linientherapie zur Verfügung.

Bezogen auf das progressionsfreie Überleben (PFS) sticht hierbei die Kombination aus Daratumumab, Lenalidomid und Dexamethason (DRd) weiterhin heraus. Hierzu gab es beim vergangenen EHA-Kongress im Juni 2021 ein Update (Facon et al. Abstract LB1901). In dieser MAIA-Studie wurde DRd gegen Rd randomisiert untersucht. Auch nach fast 5 Jahren (56,2 Monate) Follow-up war das mediane PFS für DRd noch nicht erreicht. Das übersteigt das PFS, das in Studien der alternativen, zugelassenen Therapiekombinationen mit maximal 36 Monaten angegeben wird, bei Weitem.

Der Vorteil im medianen PFS für DRd bestand in allen untersuchten Subgruppen, einschließlich den Patienten mit Hochrisikogenetik oder ISS Stadium III, und wurde nun beim ASH-Kongress 2021 auch gesondert für die Subgruppe der Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion von Usmani et al. (Abstract 1646) bestätigt.

Die längere Behandlungsdauer mit DRd versus Rd in der -Studie spricht insgesamt für eine gute Verträglichkeit. Wie auch in einigen anderen Studien mit CD38-Antikörpern zeigt sich hier eine erhöhte Rate an Neutropenie Grad 3/4 (54% vs. 37%) und eine höhere Rate an Pneumonien Grad 3/4 (19% vs. 11%). Eine hierdurch bedingte höhere Sterblichkeit wurde nicht beschrieben.

Der frühe Einsatz eines CD38-Antikörpers in der Erstlinie ist zum Erreichen eines möglichst langen PFS sinnvoll und scheint vorteilhafter für das Überleben als das Aufsparen dieser wirksamen Substanzklasse für den Einsatz in einer späteren Therapielinie. Das schlussfolgerten Fonseca et al. beim ASH 2021 (Abstract 118) aus der vergleichenden Analyse von Daratumumab in Kombination mit Lenalidomid und Dexamethason in der Erstlinie mit dem späteren Einsatz dieser Kombination in der Zweitlinie.

Immer noch Standard: Hochdosistherapie plus Stammzelltransplantation

Trotz der sehr erfreulichen Ergebnisse mit -konventioneller Therapie behält die Hochdosistherapie mit Melphalan und konsekutiver autologer Stammzelltransplantation ihren klaren -Stellenwert und zeigt bei transplantationsgeeigneten Patienten ihre Überlegenheit gegenüber einer Therapie mit konventionellen, neuen Substanzen.

Im Rahmen der FORTE-Studie  (Gay et al. ASH 2020, Abstract 141) wurde die Behandlung mit 12 Zyklen Carfilzomib, Lenalidomid und Dexamethason (KRd) mit 8 Zyklen KRd plus Hochdosistherapie mit konsekutiver Stammzelltransplantation randomisiert verglichen. Obwohl die erste Analyse der MRD-Negativität vor Erhaltungstherapie keinen signifikanten Unterschied erbrachte, zeigte sich bei der späteren Analyse ein signifikanter Unterschied bezogen auf die nach einem Jahr fortbestehende MRD-Negativität sowie beim PFS nach 36 Monaten (78% vs. 66%, p=0,02). Diese Studie zeigte eindrücklich, dass auch bei gleicher Rate an MRD-Negativität am Ende der intensivierten Therapie mit der Hochdosis eine anhaltendere Wirkung erreicht werden kann.

Die Kombination aus Hochdosistherapie und neuen Substanzen führt zu den besten Therapieergebnissen. Die Quadruplet-Therapie D-VTd, bestehend aus dem CD38-Antikörper Daratumumab in Kombination mit Bortezomib, Thalidomid und Dexamethason (VTd), wurde aufgrund der eindrucksvollen Ergebnisse der CASSIOPEIA-Studie (Moreau et al. Lancet 2019) für jüngere, Hochdosis-geeignete Patienten vor 2 Jahren zu-gelassen und ist mittlerweile gut etab-liert. Vorgesehen ist dabei die Gabe von 4 Zyklen D-VTd in der Induktion und nach stattgehabter Hochdosis-Chemo-therapie mit Melphalan und autologer Stammzelltransplantation eine Konsolidierung mit weiteren 2 Zyklen D-VTd. Die Hinzunahme des CD38-Antikörpers zu VTd führte zu einer signifikanten Verbesserung des Ansprechens einschließlich der MRD-Negativität sowie des progressionsfreien Überlebens. Nach einem Follow-up von 44,5 Monaten war das mediane PFS mit D-VTd noch nicht erreicht versus 51,2 Monate mit VTd mit einer Hazard  Ratio von 0,58 -(Moreau et al. ASCO 2021, Abstract 8004).

Aktualisierte Studienergebnisse zur MRD-Negativität wurden beim ASH 2021 von Avet-Loiseau et al. (Abstract 82) vorgestellt. Dabei wurden insbesondere die Patienten mit anhaltender MRD-Negativität betrachtet. Durch den Einsatz des Antikörpers verbesserte sich die fortbestehende MRD-Negativität 1 Jahr nach Start der Erhaltung auf 50% versus 30% und nach 2 Jahren auf 36% versus 19%. Hierdurch konnte auch das Progressionsrisiko gesenkt -werden.

Eine Besonderheit der CASSIOPEIA-Studie war die Wahl der Erhaltungstherapie mit randomisierter Gabe von Daratumumab alle 8 Wochen für 2 Jahre im Vergleich zu alleiniger Observation bzw. keiner Erhaltungstherapie. Das heißt, die Hälfte der Patienten im D-VTd-Arm hatten gar keine Erhaltungstherapie (während z.B. für alle Patienten im D-VRd-Arm der u.g. GRIFFIN-Studie eine Erhaltung mit Daratumumab und Lenalidomid vorgesehen war). Beide Therapiearme entsprachen somit nicht dem aktuellen Standardvorgehen außerhalb von Studien in Deutschland, da eine Lenalidomid-Erhaltung nicht vorgesehen war. Diese war zu Beginn der o.g. Studie noch nicht Standard und war deshalb im Studienprotokoll nicht enthalten.

Bei der Beurteilung des PFS der CASSIOPEIA-Studie im Vergleich zu anderen Hochdosis--Studien muss berücksichtigt werden, dass die Hinzunahme der zugelassenen Lenalidomid-Erhaltungstherapie in der täglichen Praxis das PFS weiter verbessern wird.

Viele Kollegen haben befürchtet, dass bei kombiniertem Einsatz zweier neurotoxischer Substanzen (Bortezomib und Thalidomid) ein erhöhtes Risiko für eine schwere Polyneuropathie (PNP) besteht. Dieses kann jedoch durch Berücksichtigung der empfohlenen Dosisreduktionen und zurückhaltendem Einsatz bei Patienten mit einem per se erhöhten PNP-Risiko (z.B. Diabetes mellitus) reduziert werden. Da es verschiedene VTd-Regime gibt, sei hier betont, dass das verwendete D-VTd Regime alle 28 (nicht 21) Tage wiederholt wird und die Thalidomiddosis auf maximal 100mg begrenzt ist.

Gute Daten für neue Kombinationen

Als alternative Kombination einer Quadruplet--Therapie mit Hochdosis-Chemo kommt die, bisher nicht zugelassene, Therapiekombination mit Lenalidomid infrage, die in der GRIFFIN-Studie verwendet wurde: Hier erhielten alle Patienten eine Hochdosis-Chemotherapie und Stammzelltransplantation und randomisiert entweder als Induktion und Konsolidierung die Kombination aus Daratumumab, Lenalidomid, Bortezomib und Dexamethason (D-VRd) und eine Erhaltungs-therapie mit Daratumumab und Lenalidomid (DR) oder Induktion und Konsolidierung mit VRd und Erhaltungstherapie mit Lenalidomid mono.

In der initialen Auswertung dieser Studie mit einem Follow-up von 13,5 Monaten zeigte sich durch die Hinzunahme von Daratumumab eine signifikante Verbesserung der sCR-Rate am Ende der Konsolidierung (42,4% vs. 32,0%).

Bei der aktuellen Präsentation beim ASH 2021 (Laubach et al. Abstract 79) zeigte sich nun mit einem Follow-up von 38,6 Monaten für D-VRd versus VRd eine Verbesserung der MRD-Nega-tivitätsrate (64% vs. 30% nach 2 Jahren Erhaltungstherapie). Die PFS-Rate nach 36 Monaten betrug beeindruckende 89% versus 81%, auch wenn das in dieser Phase-II-Studie mit nur 207 Patien-ten nicht signifikant war.

Die PNP unter D-VRd betrug 62% für alle Grade und 7% für PNP Grad 3/4. Darüber hinaus zeigte sich unter der Hinzunahme von Daratumumab eine erhöhte Rate an Neutropenie (Grad 3/4: 46% vs. 24%) und Infektionen der oberen Atemwege (alle Grade: 50% vs. 30%; Grad 3/4: 3% vs. 2%). Insgesamt erscheint somit die Kombination aus Daratumumab und VRd eine sinnvolle Kombination im Zusammenhang mit einer Hochdosis-Chemotherapie zu sein. Die bisherigen Wirksamkeits-Parameter, aber auch die Rate an PNP, sind vergleichbar mit der Kombination aus Daratumumab und VTd.

Bei der Behandlung junger, transplantations-fähiger Patienten wird auch der Einsatz anderer CD38-Antikörper untersucht. So erhielten die Patienten in der GMMG-HD-7-Studie eine RVd (Lenalidomid, Bortezomib, Dexamethason)-Induktionstherapie mit oder ohne Gabe des CD38-Antikörpers Isatuximab. Nach erfolgter Hochdosis-Chemotherapie und autologer Stammzelltransplantation folgt eine zweite Randomisation bzgl. des Einsatzes von Isatuximab in Kombination zur Standarderhaltungs-therapie mit Lenalidomid.

Goldschmidt et al. zeigten auf dem ASH 2021 (Abstract 463) erste Daten zum primären Endpunkt (MRD-Negativität nach Induktion). Die MRD-Negativität ergab schon nach den insgesamt 3 sechswöchigen Induktionszyklen einen signifikanten Benefit für die Quadruplet-Therapie mit einer MRD-Negativitätsrate von 50,1% unter Isatuximab-RVd versus 35,6% unter RVd.

Bei dieser Studie handelt es sich im Gegensatz zur GRIFFIN-Studie um eine Phase-III-Studie mit 662 Patienten, mit entsprechend hoher Aus-sagekraft. Mit Spannung werden nun weitere Auswertungen zu PFS und OS erwartet.

Die Therapie mit D-RVd war gut verträglich. Die Grad 3/4-Rate der Leukopenien/Neutropenien war für D-RVd höher (26% vs. 9%), wobei sich die Rate der Infektionen weniger stark unterschied (13% vs. 10%).
 

Therapie im Rezidiv

Optionen nach Lenalidomid-Vorbehandlung

In den vergangenen Jahren wurden zunehmend mehr Patienten bereits in der ersten Linie mit dem Immunmodulator Lenalidomid bis zum Progress behandelt (ältere Patienten mit Lenalidomid und Dexamethason, jüngere mit Lenalidomid-Erhaltungstherapie nach Hochdosistherapie). In der Rezidivtherapie sind somit Kombinationen, die bei Lenalidomid-vorbehandelten und insbesondere bei Lenalidomid-refraktären Patienten wirksam sind, zunehmend wichtig.

Es stehen neuerdings verschiedene Pomalidomid- oder Carfilzomib-basierte Rezidivtherapien, in Kombination mit einem CD38-Antikörper (Daratumumab, Isatuximab) oder dem SLAMF7-Antikörper (Elotuzumab), zur Verfügung.  Ihr Einsatz kann unter Berücksichtigung Patienten-spezifischer Komorbiditäten oder in Sequenz erfolgen und ermöglicht dadurch erneut eine mehrjährige Krankheitskontrolle, insbesondere in den frühen Rezidiven.

Die Kombinationen aus Carfilzomib, Dexamethason und einem der verfügbaren CD38-Antikörper sind für Patienten mit einer Vortherapie zugelassen. Zugrundeliegend sind dafür die Daten der CANDOR-Studie (Dimopoulos et al. Lancet 2020), in der der CD38-Antikörper Daratumumab eingesetzt wurde, und der IKEMA-Studie (Moreau et al. Future Oncol. 2020) mit dem Einsatz des CD38-Antikörpers Isatuximab. Die Kombina-tionen zeigten jeweils einen signifikanten Vorteil im PFS gegenüber Carfilzomib und Dexamethason allein. Die Subgruppe der Lenalidomid-refraktären Patienten und auch Patienten mit Hochrisikogenetik profitierten durch die Hinzunahme eines CD38-Antikörpers.

Kombinationen im späteren Rezidiv

Für tendenziell etwas spätere Rezidive bieten sich auch Kombinationen mit Pomalidomid und Dexamethason (Pd) an. Hierzu wurde ein Update der Apollo-Studie beim ASH 2021 präsentiert (Sonneveld et al. Abstract 2747). In dieser Studie erhielten alle Patienten Pomalidomid und Dexamethason sowie randomisiert den CD38-Antikörper Daratumumab (DPd) in subkutaner Applikationsform. Das mediane PFS mit DPd war gegenüber Pd signifikant verlängert (12,4 vs. 6,9 Monate). Dieser Vorteil bestand auch bei Lenalidomid-refraktären Patienten (media-nes PFS 9,9 vs. 6,5 Monate).

In der neuen Subgruppenanalyse wurde dabei unterschieden, ob die Patienten unter einer Dosis von 5mg bis 10mg oder 15mg bis 25mg Lenalidomid refraktär geworden waren. Der PFS-Vorteil einer Behandlung mit DPd versus Pd war dabei bei den 5mg bis 10mg Lenalidomid-refraktären Patienten weniger deutlich (medianes PFS 10,3 vs. 8,5 Monate) als bei den höherdosiert Lenalidomid-refraktären (medianes PFS 10,7 vs. 6,5 Monate). Des Weiteren kam es durch die Hinzunahme des Antikörpers vermehrt zu tiefen Remissionen (≥ VGPR 51% vs. 19%; ≥ CR 27% vs. 6%). Die Ansprechrate (ORR) betrug durch die Hinzunahme des Antikörpers 65% versus 41% ohne Antikörper. In Subgruppen-Analysen zeigte sich ein Nutzen insbesondere für Patienten mit ISS-Stadium 1 oder 2 sowie genetisch Standard-Risiko-Patienten (Dimopoulos et al. Lancet 2020). Unter der Antikörperkombination zeigte sich eine erhöhte Rate an Pneumonien (16% vs. 9%), welche jedoch nicht zu einer vermehrten Mortalität führte.

Zu dieser Studie gibt es ebenfalls eine Parallelstudie mit dem alternativen CD38-Antikörper Isatuximab (ICARIA-Studie, Richardson et al. Future Oncol 2018) mit ebenfalls einer Überlegenheit durch die Hinzunahme des CD38-Antikörpers. Bei Patienten, die in der letzten Therapielinie vor Studieneinschluss refraktär auf Lenalidomid wurden, konnte der Nutzen der Dreierkombination mit einer Hazard Ratio von 0,50 eindrucksvoll belegt werden.

Ebenfalls zeigte sich der Nutzen in den meisten Subgruppen, u.a. auch bei Patienten mit Hochrisikogenetik mit einer Hazard Ratio von 0,66. Dieser war aber aufgrund der begrenzten Patientenzahl in der Subgruppe nicht signifikant. Die Hinzunahme eines CD38-Antikörpers erscheint aufgrund der o.g. Daten frühzeitig und in nahezu allen Therapiekombinationen sinnvoll. Ähnlich wie Jahre zuvor mit Lenalidomid stellt sich nun aber die Frage, ob der Einsatz eines CD38-Antikörpers nach Therapieversagen desselben bzw. eines anderen CD38-Antikörpers sinnvoll ist. Wir haben zwar in verschiedensten Therapielinien Studien, die den Nutzen einer zusätzlichen CD38-Antikörpergabe zeigen, aber die entsprechenden Studien schlossen regelhaft Patienten aus, die bereits CD38-Antikörper-refraktär waren. Studien, die diese Fragestellung beleuchten, sind bereits aktiviert.

Beim ASH-Kongress 2021 wurden auch die finalen Daten der BELLINI-Studie (Kumar S.K. Abstract 84) präsentiert. In der Studie erhielten die mit 1 bis 3 Vortherapien behandelten Patienten Bortezomib, Dexamethason und randomisiert den oralen BCL-2-Inhibitor Venetoclax oder Placebo bis zum Progress. Dabei zeigte sich insbesondere für diejenigen Patienten mit einer Translokation t(11;14) ein PFS-Vorteil mit einem medianen PFS von 36,8 versus 9,3 Monaten für die Kombination mit Venetoclax.

Die Therapie ist derzeit nicht zugelassen, eine Beantragung der Kostenübernahme ist allerdings für Patienten mit Translokation t(11;14) im späteren Rezidiv eine interessante Option.

Immuntherapeutische Ansätze

Der größte Schwerpunkt der Entwicklung der Therapie des multiplen Myeloms betraf auch im letzten Jahr die verschiedenen immunologischen Therapien in Form von Antikörper-Wirkstoff-Konjugaten, bispezifischen Antikörpern und CAR-T-Zellen. Diese waren überwiegend gegen BCMA (B-cell maturation antigen) gerichtet, aber auch andere Epitope werden nun zunehmend adressiert

Target BCMA: Antikörper-Wirkstoffkonjugate

Die Monotherapie mit dem ersten BCMA-gerichteten Antikörper-Wirkstoff-Konjugat Belantamab Mafodotin ist bereits seit 2020 für Patienten nach 4 Vortherapien zugelassen. Auch wenn die Gesamtansprechrate mit ca. 35% und das mediane PFS mit 3 Monaten recht übersichtlich erscheinen, liegen diese Werte auf dem Niveau einer Monotherapie mit Daratumumab oder einer Kombination aus Pomalidomid und Dexamethason in entsprechend fortgeschrittenen Therapielinien. Zusätzlich zeigte sich bei über der Hälfte (58%) der Patienten, die angesprochen hatten, durchaus ein tiefes Ansprechen (VGPR oder besser) mit Belantamab Mafodotin. Diese Patienten erreichten darüber hinaus ein medianes PFS von 14 Monaten (Lonial S et al. Cancer 2021).  Als spezielle Nebenwirkung erfordert hierbei eine Keratopathie der Augen eine regelmäßige ophthalmologische Kontrolle. Verschiedene Studien versuchen deshalb, diese Nebenwirkung durch Dosisreduktion oder Verlängerung der Therapieintervalle zu vermindern, oder durch verschiedene Maßnahmen die spezielle augenärztliche Untersuchung zu ersetzen.

Zusätzlich wird versucht, durch Kombinationen die Wirksamkeit zu steigern.  Hier sei beispielhaft eine laufende Phase-I/II-Studie genannt, die die Kombination von Belantamab Mafodotin, Pomalidomid und Dexamethason bei rezidivierten/refraktären Myelompatienten in verschiedenen Dosis- und Applikationsstufen untersucht (Trudel et al. ASH 2021, Abstract 1653). Bislang wurde bei einem medianen Follow-up von 8,6 Monaten ein Ansprechen (ORR) von 88,9% berichtet. Häufige Grad 3/4-Toxizitäten waren dabei weiter die Keratopathie (56,7%) gefolgt von Neutropenie (38,3%), Thrombozytopenie (35%) und verschwommenem Sehen (30%). Kurzfristig erwarten wir weitere Daten, die belegen, dass eine Therapieintervallverlängerung ohne Wirksamkeitsverlust einhergeht. 

Target BCMA: CAR-T-Zelltherapie

Als BCMA-gerichtetes CAR-T-Zell-Produkt ist das Idecabtagene vicleucel (Ide-cel), ehemals bb 2121, seit August 2021 in Euro-pa zugelassen. In der zur Zulassung geführten KarMMa--Studie (Munshi et al. NEJM 2021) erhielten von 158 gescreenten Pa-tienten 128 Patienten eine Behandlung mit CAR-T-Zellen in unterschiedlichen Dosierungen. 124 Patienten davon erhielten entweder 300 oder 450 x 106 Zellen. Im Median hatten die Patienten 6 vorangegangene Therapielinien erhalten, fast alle Patienten waren refraktär auf CD38-Antikörper sowie 84% -triplerefraktär auf die gängigen Substanzklassen. Das Therapieansprechen war dosisabhängig und erreichte 48% MRD-Negativität in der letztlich zugelassenen Dosierung von 450 x 106 CAR-T-Zellen. Das mediane PFS betrug 12,1 Monate in dieser Gruppe. Patienten, die mindestens eine CR erreichten, hatten ein medianes PFS von 20,2 Monaten. Die CRS (cytokine release syndrome)-Rate stieg mit der CAR-T-Zell-Dosis auf fast 100% in der 450 x 106-Gruppe (91% Grad 1/2, 6% Grad 3, 0% Grad 4/5). Neurotoxizität betraf mit 18% alle Grade, 3% Grad 3, 0% 4/5. Aber es -traten in der Studie auch 4 potenziell Ide-cel-assoziierte Todesfälle auf.

Aktualisierte Daten zu Ciltacabtagene autoleucel (Cilta-cel), einem weiteren BCMA-gerichteten CAR-T-Zellprodukt, wurden in der CARTITUDE-1-Studie (Martin et al. ASH 2021, Abstract 549) vorgestellt. Das CAR-T-Zellprodukt kommt mit einer deutlich geringeren Zieldosis an CAR-T-Zellen (0,75 x 106 Zellen) aus. In dieser Phase-Ib/II-Studie zeigen die stark vorbehandelten Patienten ein frühes, tiefes und dauerhaftes Ansprechen mit einer Ansprechrate (ORR) von 97,9%. Eine stringente komplette Remission (sCR) erreichten 80,4%. Die 18-Monats-PFS-Rate liegt bei 66% und in der Gruppe der anhaltend über 6 Monate MRD-negativen Patienten sogar bei beeindruckenden 96,3%. In dieser Studie trat das CRS ca. an Tag 7 im Vergleich zur Studie mit Ide-cel später auf (94,2% Grad 1/2).

In der Phase-I-Studie CRB-402 (Noopur et. al ASH 2021, Abstract 548) wurde das zum Idecabtagene vicleucel sehr ähnliche BCMA-gerichtete CAR-T-Zellprodukt bb21217 vorgestellt, welches mittels eines PI3K-Inhibitors ex-vivo eine Vermehrung von Memory-T-ähnlichen CAR-T-Zellen erreichte. Diese sollten im Vergleich zum nicht angereicherten Produkt durch eine längere Persistenz der Zellen und Aufrechterhaltung ihrer Funk-tion die Dauer des Ansprechens (DOR) verbessern.

Die Patienten (n=72) hatten im Median 6 Vortherapien und erhielten nach Lymphodepletion 150, 300 oder 450 x 106 Zellen. Die Rate für MRD-Negativität lag bei den auswertbaren Fällen bei 93%. Das Zytokinfreisetzungssyndrom trat bei 75% der Patienten, mehrheitlich in geringem Schweregrad 1 bis 2, auf. Bei 60% der auswertbaren Patienten waren nach 12 Monaten nach Infusion noch CAR-T-Zellen nachweisbar. Ein längeres Follow-up ist hier für weitere Rückschlüsse noch abzuwarten.

Die CAR-T-Zelltherapie rückt in einigen Studien auch in die frühen Rezidivtherapielinien. Die Patientenzahlen sind aber noch klein und das PFS kurz, so dass sich der Nutzen im Vergleich zu den verfügbaren Standard-therapien noch nicht beurteilen lässt. 

Target BCMA: Bispezifische Antikörper

Eine Alternative zur CAR-T-Zelltherapie können die bispezifischen Antikörper sein, die nicht Patienten-individuell hergestellt werden müssen und auch Vorteile in der Verträglichkeit zeigen können. Die Handhabung der bispezifischen Antikörper erscheint ebenfalls recht vielversprechend, da mehrere Studien bereits mit subkutaner Verabreichung durchgeführt werden. Eine kleine Studienauswahl sei hier gezeigt:

Bispezifische Antikörper binden jeweils an ein Antigen auf den Plasmazellen (meist BCMA) sowie an ein Antigen auf T-Zellen (meist CD3) und verbinden diese, um hiermit eine T-Zell-vermittelte Zytotoxizität an Myelomzellen auszulösen.

Als Erstes sei das Update der MajesTEC-I-Studie (Moreau et al. Abstract 896) genannt, einer Phase-I/II-Studie zu dem bispezifischen Antikörper Teclistamab. Hierzu wurden initial verschiedene Dosisstufen untersucht und das Medikament i.v. (n=84) oder subkutan (n=65) eingesetzt. Als die optimale Dosis wurde 1.500 µg/kg subkutan für den Phase-II-Teil ermittelt. Die Patienten hatten median 5 Vortherapien und 77% waren auf

3 Substanzklassen, 29% auf 5 verschiedene Substanzen refraktär. CRS trat in 67% der Patienten auf, fast alle Grad 1/2. 4 Patienten hatten eine Neurotoxizität Grad 1/2 (2,5%). In der o.g. Dosisstufe zeigte sich ein Gesamtansprechen von 65% sowie 60% ≥ VGPR. Zusätzlich fand sich eine 6-Monats-DOR-Rate
von 90%.

Insgesamt erscheint die Teclistamab-Monotherapie bei stark vorbehandelten Patienten als hochwirksame und relativ gut verträgliche Therapie, die durch eine subkutane Darreichungsform auch noch komfortabel anzuwenden ist. Gespannt dürfen wir nun auf die reiferen Ergebnisse der Phase-II- und -III-Studien sein.

Das Problem all dieser Therapien, die das BCMA attackieren, ist, wie bei den Therapien in den früheren Linien mit dem CD38, die Frage nach Retreatment oder nach der Sequenz der einzelnen Therapien. Die Frage nach der Sinnhaftigkeit einer BCMA-gerichteten Therapie nach Versagen einer anderen BCMA-gerichteten Therapie ist weitestgehend offen. Es ist noch nicht aussagekräftig genug untersucht, ob eine BCMA-gerichtete Therapie die Wirksamkeit einer Folgetherapie mit einem anderen BCMA-gerichteten Medikament senkt.

Insofern sind die 2021 vorgestellten Daten zu CAR-T-Zellen oder bispezifischen Antikörpern gegen neue, nicht-BCMA-Antigene besonders hoffnungsvoll, ermöglichen sie doch eine Therapie des multiplen Myeloms noch über die BCMA-Adressierung hinaus und erweitern das Behandlungsspektrum der in Zukunft zunehmenden Zahl BCMA-vorbehandelter Patienten.

Alternative Targets zu BCMA

Ein alternatives Epitop ist dabei der B-Zelloberflächenmarker FcRH5 (FC-Receptor-Homolog 5), ein Typ-1-Transmembranprotein, das ausschließlich auf B-Zellen und dabei besonders stark auf Myelomzellen exprimiert ist. Cevostamab ist ein bi-pezifischer FcRH5xCD3-Antikörper, über den aus der noch laufenden Phase-I-Studie berichtet wurde (Trudel et al. ASH 2021, Abstract 157). Es wurden schwer vorbehandelte Myelompatienten (n=160), von denen mehr als ein Drittel auch schon BCMA-gerichtete Therapien erhalten hatten, behandelt.

Die finale Dosis liegt noch nicht vor, die klinischen Daten deuten aber auf eine Zieldosis-abhängige Wirksamkeit hin. Die mediane Dauer des Ansprechens war mit 15,6 Monaten klinisch bedeutsam. Die CRS-Rate lag bei 80% (> 78% Grad 1/2).

Ein weiterer auf dem letzten ASH (Krishna et. al. Abstract 158) mit neuen Daten vorgestellter bispezifischer Antikörper – Talquetamab – bindet an GPRC5D (G-Protein-gekoppelter Rezeptor der Familie C, Gruppe 5, Mitglied D) und CD3-Rezeptoren. Auf malignen Plasmazellen wird GPRC5D stark exprimiert. Auch in dieser Phase-I-Studie (MonumenTAL-1) wurden rezidivierte/refraktäre Myelompatienten eingeschlossen. Eine BCMA-Vortherapie war erlaubt. 95 Patienten erhielten Talquetamab entweder wöchentlich 405 µg/kg oder zweiwöchentlich 800 µg/kg subkutan. Ca. 20% der Patienten waren auf 5 verschiedene Substanzklassen refraktär und je nach Behandlungsarm hatten bis zu 30% eine vorherige BCMA-gerichtete Therapie. Das Ansprechen (ORR) lag bei ca. 70% mit 53% ≥ VGPR. Die Rate des CRS betrug 73%, überwiegend Grad 1/2.  Eine auffällige, Substanz-spezifische Toxizität der Haut und Schleimhäute trat bei 77% der Patienten mit Grad 1/2 auf.

Noch viele Fragen offen

Zunehmend erhalten wir ein klareres Bild in Hinblick auf die Behandlungen mit CAR-T-Zellen und bispezifischen Antikörpern in späten Therapielinien. Während beim ASH 2020 die Studiendaten noch zu früh für belastbare Rückschlüsse waren, erlangen wir nun zunehmend eine gewisse Datenreife – auch wenn wir noch weit von Phase-III-Studien mit langem Follow-up entfernt sind.

Andererseits sind Daten zu neueren CAR-T-Zellen und bispezifischen Antikörpern oder der Einsatz in früheren Therapie-linien zum Teil noch recht unreif, basieren teilweise auf wenigen Patienten und lassen noch viele Fragen offen. Des Weiteren haben wir in der Vergangenheit wiederholt in Phase-II- oder -III-Studien sehr unterschiedliche Ergebnisse gesehen gegenüber den entsprechenden früheren Studien.

Trotzdem haben wir einige dieser Studien vorgestellt, da wir in den nächsten Monaten, trotz der aktuellen Begrenztheit reiferer Daten, mit der Zulassung weiterer Immuntherapien (z.B. CAR-T-Zellen oder bispezifischen Antikörpern) rechnen.

Fazit

Insgesamt zeigten sich auch 2021 wieder viele Fortschritte in der Behandlung des multiplen Myeloms. In der Erstlinientherapie bleibt die Hochdosis-Chemotherapie mit autologer Stammzelltransplantation etablierter Standard für geeignete Patienten. Insgesamt verlängert die Hinzunahme von CD38-Antikörpern in der Erstlinie und in frühen Rezidiven das Ansprechen und (progressionsfreie) Überleben. Dreifachkombinationen sind mittlerweile auch im Rezidiv Standard. Durch diese lassen sich auch Lenalidomid-refraktäre Patienten besser behandeln als bisher. In den späteren Rezidiven zeigen sich mittlerweile verschiedene Immuntherapien als phänomenal wirksam. Die entsprechenden Daten führen nun Schritt für Schritt zur Zulassung dieser Substanzen.

Die nächsten Schritte für die Therapie bzw. Studien der nächsten Jahre werden nun Kombinationen von Immuntherapien mit etablierten Standardtherapien sein, ebenso wie die weitere Reduktion der Nebenwirkungen dieser Therapien, Einsatz in früheren Therapielinien und Entwicklung von Behandlungen nach dem Versagen von BCMA-gerichteten Immuntherapien. Insgesamt rechnen wir auch in 2022 erneut mit großen Fortschritten in der Behandlung des multiplen Myeloms.

Dr. med. Anju Singh, Hendrick Brockhoff, Dr. med. Hans Salwender,
Sektion Hämatologie/Multiples Myelom, Asklepios Klinik Altona, Tumorzentrum Asklepios Hamburg
E-Mail: h.salwender@asklepios.com