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Gynäkologie

Frauen mit rosa Brustkrebs-Schleife
Bei ca. 15% der Brustkrebspatientinnen ist der Tumor triple negativ — was die Therapieoptionen deutlich einschränkt.
© Shutterstock/Rawpixel.com

Systemische Therapieoptionen des triple negativen Mammakarzinoms

Das triple negative Mammakarzinom exprimiert weder den Östrogen- (ER) noch den Progesteronrezeptor (PR), zudem fehlt die Überexpression oder Amplifikation von HER2. Das schränkt die Therapieoptionen ein, doch eröffnen aktuelle Studien und Substanzklassen neue Möglichkeiten. Ein Überblick

Noch immer ist die Prognose für die etwa 15% der Patientinnen mit triple negativem Brustkrebs (TNBC) schlechter als für diejenigen mit anderen Mammakarzinomen. Denn bei dieser aggressiven Form ist die Inzidenz für viszerale und ZNS-Metastasen hoch und die Voraussetzungen für eine endokrine oder gegen HER2 gerichtete Therapie fehlen. Systemische Therapie der Wahl ist eine anthrazyklin- und/oder taxanbasierte Chemotherapie in der adjuvanten und neoadjuvanten Situation. Dabei ist die Möglichkeit, die Chemosensitivität gegen-über einer adjuvanten Therapie in vivo zu testen, ein großer Fortschritt. Nur bei kleinen Tumoren wird darüber diskutiert, auf die Chemotherapie zu verzichten, wobei Uneinigkeit über die grenzwertige Größe besteht.

Nach der OP spielt die Größe eines eventuellen Resttumors eine Rolle für die Überlebensrate nach 5 Jahren: In einer Studie zeigten Patientinnen mit pathologisch kompletter Remission (pCR) eine 5-Jahresüberlebensrate von 94%, Patientinnen mit minimalem Resttumor von 89%. Frauen mit mittlerem und extensivem Tumorrest hatten signifikant schlechtere Überlebensraten (62%, 26%).1

Aktuelle Studien zum frühen TNBC …

Platinanaloga können eine Ergänzung der anthrazyklin- und/oder taxanbasierten Therapie sein, weil der Tumor genetisch instabil und damit anfällig für Alkylanzien ist: In der GeparSixto-Studie verbesserte Carboplatin kombiniert mit wöchentlicher Anthrazyklin/Taxan-Therapie die pCR-Rate von 36% auf 53,2%, das krankheitsfreie 3-Jahres-überleben stieg von 76,1% auf 85,8%.

In der GALGB-40603-Studie erhöhte eine Kombination von Carboplatin und Bevacizumab mit anthrazyklin- und taxanhaltiger Sequenztherapie die pCR-Rate von 41% auf 54%. Der Vorteil der Kombination im 3-Jahresüberleben (71% vs 76%) war in der Nachbeobachtung jedoch nicht signifikant.

In einer Subgruppenauswertung der ADAPT-Studie erhöhte eine 12-wöchige neoadjuvante Chemotherapie mit nab-Paclitaxel und Carboplatin die pCR verglichen mit nab-Paclitaxel und Gemcitabin (45,9% vs 28,7%). Die Raten für das ereignisfreie 3-Jahresüberleben betrugen in beiden Armen nach pCR 92%, ohne pCR 71% – und waren damit für das TNBC insgesamt als gut zu werten.

Die GeparOcto-Studie erbrachte keinen signifikanten Unterschied zwischen einer dosisdichten und intensivierten Chemotherapie gegenüber einer platinhaltigen Chemotherapie, aber die Toxizität war bei der platinfreien Therapie geringer. Nach diesen Daten kann eine dosisdichte, intensivierte Chemotherapie gleichwertig mit einer platinhaltigen Chemotherapie sein. Nicht geklärt ist bisher, ob die höheren pCR-Raten spezifisch für Carboplatin sind oder nur darauf beruhen, dass ein zusätzliches Chemotherapeutikum eingesetzt wurde. Unklar ist auch, ob der Effekt von einer BRCA-Mutation abhängt.

nab-Paclitaxel ist adjuvant ebenfalls gut wirksam, möglicherweise weil das Protein SPARC, ein potenzieller Biomarker für die Wirksamkeit von nab-Paclitaxel, bei TNBC verstärkt exprimiert wird. In der GeparSepto-Studie betrug die pCR unter 12-wöchiger neoadjuvanter Paclitaxel-Gabe 25,7% und war dem neoadjuvanten nab-Paclitaxel signifikant unterlegen (48,2%). Das 4-Jahres-krankheitsfreie Überleben betrug unter nab-Paclitaxel 83,5%, unter Paclitaxel 76,2%. Jedoch waren Neuropathien Grad 3/4 in der nab-Paclitaxel-Gruppe mit 15% gegenüber 8% in der Paclitaxel-Gruppe stark erhöht. Im Gegensatz zur GeparSepto-Studie ergab die sehr ähnliche ETNA-Studie keine bessere pCR unter nab-Paclitaxel für TNBC-Patientinnen.

In der WSG-ADAPT-TN-Studie erreichten Patientinnen unter nab-Paclitaxel und Carboplatin mit höherer Wahrscheinlichkeit eine pCR, wenn sie immunologische Gene und Proliferationsmarker exprimierten, unter nab-Paclitaxel und Gemcitabin war die Expression von Angiogenese-Genen negativ mit der pCR assoziiert. Diese Ergebnisse deuten an, dass sich die Therapie in Zukunft an Expressionsmustern orientieren könnte.

Klinische Studien untersuchen das Konzept einer postneoadjuvanten Therapie, die eine nicht erreichte pCR ausgleichen könnte. In der CREATE-X-Studie konnte eine postneoadjuvante Therapie mit Capecitabin bei TNBC-Patientinnen, die nach neoadjuvanter Therapie keine pCR erreicht hatten, das erkrankungsfreie Überleben (DFS) und das Gesamtüber-leben (OS) verbessern.

In der Studie GEICAM/2003-11_CIBOMA/2004-01 wurde Gemcitabin postneoadjuvant gegeben, unabhängig (!) davon, ob die neoadjuvante Therapie zuvor ansprach. In dieser Studie verbesserte Gemcitabin weder DFS noch OS.

Immun-Checkpoint-Inhibitoren: Die Studienergebnisse zum Einsatz sind uneinheitlich: In der Gepar-Nuevo-Studie wurde der PD-L1-Inhibitor Durvalumab als Teil einer neoadjuvanten Therapie getestet: Die Teilnehmer im Durvalumab-Arm erhielten 2 Wochen Durva-lumab als Monotherapie, anschließend nab-Paclitaxel und Durvalumab, abschließend

Epirubicin/Cyclophosphamid und Durvalumab. Im Kontroll-arm war Durvalumab durch Placebo ersetzt. Im Verum-Arm war die pCR-Rate nicht signifikant erhöht (53,4% vs 44,2%). Bei den 117 Patientinnen, die an der 2-wöchigen Monotherapie teilnahmen, betrug die pCR 61%, bei den 57 Patientinnen des Duvalumab-Arms, die gleich Chemotherapie erhielten, 41,4% – auch dieser Unterschied war nicht signifikant. In einer amerikanischen Phase-I/II-Studie mit einer Chemotherapie mit nab-Paclitaxel und dosisdichter Therapie mit Anthrazyklin/Cyclophosphamid (AC) konnte Durvalumab eine pCR-Rate von 56% (95% KI 32%–78%) erreichen, was die Autoren als wirksamer einschätzten als nur Chemotherapie.

In der KEYNOTE-522-Studie erhielten die Teilnehmerinnen entweder neoadjuvante Chemotherapie (Paclitaxel/Carboplatin, anschließend EC (Epirubicin, Cyclophosphamid)/AC) mit Pembrolizumab oder Placebo. Pembrolizumab konnte die pCR-Rate signifikant von 51,2% unter Placebo auf 64,8% erhöhen.

PARP-Inhibition: Erste Studien zeigen auch bei frühem TNBC erfolgversprechende Ergebnisse.

… und zur metastasierten Situation des TNBC

Bis vor kurzem war die einzige Möglichkeit, fernmetastasiertes TNBC zu behandeln, die palliative Chemotherapie, die in einer Studie zu einem medianen Gesamtüber-leben von nur 13 Monaten führte.2 Inzwischen konnten zahlreiche Subtypen des TNBC identifiziert werden und es ist deutlich geworden, dass TNBC eine sehr heterogene Erkrankung ist. Entscheidend für die zielgerichtete Therapie sind heute BRCA-1/2-Mutation und PD-L1-Expression.

Die Monochemotherapie mit Taxanen erreicht in der Erstlinie ein PFS von etwa 5 Monaten. Welchen Stellenwert Platinderivate haben, wird diskutiert:
Die TNT-Studie verglich eine Erstlinientherapie mit Docetaxel mit Carboplatin bei metastasiertem oder rezidiviertem TNBC. Während das Nebenwirkungsprofil für Carboplatin tendenziell besser ausfiel, waren PFS und OS in beiden Armen etwa vergleichbar. Während die Wirkung des Taxans unabhängig vom BRCA1-Status war, waren das PFS der BRCA1-mutierten Patientinnen mit 6,8 Monaten höher als bei nichtmutierten (3,1 Monate). Bei unselektierten Patientinnen waren Carboplatin und Cisplatin in älteren Studien nur eingeschränkt wirksam, wobei BRCA1-mutierte Pa-tientinnen besser ansprechen, doch die Ergebnisse zum progressionsfreien Überleben sind sehr uneinheitlich. Insgesamt ist noch unklar, ob diese Studienergebnisse tatsächlich auf eine platinspezifische Sensitivität des Tumors zurückgehen.

Polychemotherapie: hier ist die Datenlage eher schwach. Es gibt Hinweise darauf, dass Gemcitabin/Carboplatin in der ersten und zweiten Linie gerade bei TNBC gut wirkt3: Die Ansprechraten liegen bei 30%, das PFS in der Erstlinie bei 3,6 bis 4,6 Monaten, in der Zweitlinie bei 2,5 bis 5,6 Monaten.4,5
In der tnAcity-Studie sprachen 73% der Patientinnen mit metastasiertem TNBC in der Erstlinie auf nab-Paclitaxel/Carboplatin an, in dem Gemcitabin/Carboplatin- und dem nab-Paclitaxel/Gemcitabin-Arm waren es etwa 40%. nab-Paclitaxel/Carboplatin erreichte ein medianes PFS von 8,3 Monaten, verglichen mit 6 und 5,5 Monaten in den beiden anderen Armen. Das nicht signifikant unterschiedliche OS lag bei 16,8, 12,1 und 12,6 Monaten.
In einer weiteren Studie verlängerte Gemcitabin/Cisplatin als Erstlinien-therapie das PFS auf 7,7 Monate verglichen mit Gemcitabin/Paclitaxel; das Ansprechen betrug 67% gegenüber 51%, das Gesamtüberleben jedoch unterschied sich nicht.6

Wird Cisplatin mit einer metronomischen Therapie mit Methotrexat/Cyclophosphamid kombiniert, sprechen in der Zweitlinie 63% der Patientinnen an, verglichen mit 33% nur unter metronomischer Therapie. Das mediane PFS verlängert sich mit dem zusätzlichen Platinderivat von 7 auf 13 Monate, das OS von 12 auf 16 Monate.
In einer retrospektiven Subgruppenanalyse verlängerte Docetaxel/Gemcitabin bei Basal-Like-TNBC in der Zweitlinie das OS um 10 Monate verglichen mit Docetaxel.7
In der Literatur wird Gemcitabin/Platin, Gemcitabin/Vinorelbin oder Vinorelbin/Capecitabin empfohlen, wenn in der Zweitlinie eine Kombinationstherapie durchgeführt werden muss.5,8

Immuntherapeutische Ansätze:

Etwa 20% der TNBC können als immunogen gelten und zeigen bedeutende Mengen an Immunzellmarkern. Daher werden immuntherapeutische Ansätze in Studien geprüft.

PD-1/PD-L1-Inhibition: In der Studie Impassion 130 konnte eine nab-Paclitaxel-Behandlung mit Atezolizumab als Erstlinientherapie bei metas-tasiertem TNBC mit PD-L1-Expression das media-ne PFS signifikant von 5,5 auf 7,2 Monate und das mediane OS von 18 auf 25 Monate verlängern (verglichen mit Placebo). Bei PD-L1-negativen Tumoren zeigte sich kein signifikanter Effekt und die Ergebnisse scheinen nicht vom BRCA1-Status abzuhängen. Auch wenn die Therapie insgesamt gut toleriert wurde, brachen 6% die Therapie mit Atezolizumab ab und die Rate immunologischer Nebenwirkungen war stark erhöht.  In der Erstlinientherapie sprachen 24%, in späteren Linien 6% auf eine Atezolizumab-Monotherapie an.9

In der KEYNOTE-012-Studie ergab eine Pembrolizumab-Monotherapie (in verschiedenen Linien) an Patientinnen mit stark vorbehandeltem metastasiertem und PD-L1-positivem TNBC ein medianes PFS von nur 1,9 Monaten, führte aber bei etwa 10% der Patientinnen zu einer Remssionsdauer von mehr als 11 Monaten.

In der KEYNOTE-086-Studie sprachen etwa 5% der Patientinnen mit metastasiertem TNBC unabhängig von der PD-L1-Expression auf Pemprolizumab an, das mediane PFS betrug 2, das mediane OS 9 Monate. 24% der Patientinnen, die Pembrolizumab in der Erstlinie erhielten, sprachen an.

Angiogenesehemmung in den Kombinationen Paclitaxel/Bevacizumab und Capecitabin/Bevacizumab könnte eine Alternative zur kombinierten Chemotherapie sein. In einer Metaanalyse verlängerte die Kombination das PFS von 5,4 auf 8,1 Monate und steigerte die Ansprechrate von 23% auf 42%, das OS verlängerte sich allerdings nicht.10
In der Turandot-Studie verlängerte Capecitabin oder Paclitaxel kombiniert mit Bevacizumab das OS nicht signifikant von 18 auf 24 Monate, wobei die TNBC-Patientinnen in dieser Studie signifikant besser ansprachen (49% vs 19%). Eine andere Studie zeigte für eine Kombination von Bevacizumab mit Chemotherapie ein besseres Ansprechen und PFS in der Zweitlinie11, was den Off-Label-Use in Einzelfällen denkbar macht.

PARP-Inhibition: Etwa 17% der TNBC-Patienten weisen eine BRCA1-Mutation auf und kommen für einen PARP-Inhibitor infrage. Sie sollten bei einer Progression nach einer Behandlung mit Anthrazyklin/Taxan mit einem der zugelassenen PARP-Inhibitoren behandelt werden. Unklar ist derzeit, wie bei PD-L1-Expression und BRCA1-Mutation vorzugehen ist: Atezolizumab ist nur als Erstlinientherapie zugelassen und zeigt ähnliche Ansprechraten wie PARP-Inhibitoren. Daher wird die PARP-Inhibition in der Zweitlinie bevorzugt. Auf eine kombinierte PARP- und PD-1-Hemmung (Niraparib und Pembrolizumab) sprachen 28% an, die Krankheitskontrolle betrug 28%, bei BRCA-Mutation 60%, das mediane PFS betrug bei TNBC mit BRCA-1-Mutation 8,3 Monate.

Der AKT-Inhibitor Ipatasertib verlängerte in den Studien LOTUS und PAKT verglichen mit Paclitaxel das mediane PFS moderat, die Toxizität ist jedoch nicht zu unterschätzen. 

Roland Müller-Waldeck