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Medizin

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CED: Ärztliches Interesse zielt heute auf den Barriere-Defekt

Das neue pathophysiologische Konzept betrachtet chronisch entzündliche Darmerkrankungen wie Morbus Crohn und Colitis ulcerosa als Barriere-Erkrankungen. Dennoch beruht die Therapie nach wie vor auf der alten und wohl falschen Hypothese einer „Überreaktion“ des Immunsystems. Was bedeutet das im Licht der neuen Erkenntnisse? Und welche modernen Therapieansätze sind erfolgversprechend?

Prof. Dr. med. Eduard F. Stange, Tübingen

Für die klassischen chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen (CED), also Morbus Crohn und Colitis ulcerosa, gilt:

  • Sie sind nicht selten: 0,2% der EU-Bevölkerung leiden daran.
  • Es handelt sich nicht um Auto­immunerkrankungen: Sie beruhen stattdessen auf einer defekten anti-bakte­riellen Mukosabarriere.
  • Sie sind auch nicht billig: Es fallen 3.900–5.400 EUR direkte und indirekte Kosten pro Patient und Jahr an.

Für den Kostenfaktor entscheidend ist die Umstellung auf die modernen Biologika, die in der Zwischenzeit ärztliche Honorare und Krankenhauskosten bei Weitem übertreffen.
Vor allem sind CED aber auch nicht heilbar – somit bedeuten diese oft in der zweiten oder dritten Lebensdekade auftretenden Erkrankungen ein lebenslanges Schicksal.

Modernes Verständnis der Pathogenese
Die mukosale Immunreaktion bei Patienten mit CED, insbesondere die adaptive Immun­antwort mittels T- und B-Zellen, ist gegen das Mikrobiom des Darmes gerichtet – und nicht gegen das Gewebe. Natürlich ist die Summe der Bakterien mit etwa 1013 pro Individuum beeindruckend, das Mikro­biom einschließlich Pilzen und Viren im Darm ist also deutlich in der Überzahl.
Die erste und entscheidende Barrierestruktur im Darm ist der Mukus, der von Becherzellen gebildet und zumindest im Kolon (nicht hingegen im Dünndarm) eine kontinuierliche Doppelschicht darstellt, deren innere
epithelnahe Schicht normalerweise keimfrei ist: das heißt,  der Gesunde hält kommensale Bakterien auf Distanz (auch wenn es sich nur um etwa 100 µm handelt). Dadurch entfällt eine Immunreaktion. Im Gegensatz dazu durchwandern bei Vorliegen einer CED verschiedene Bakterien und vermutlich auch Pilze die komplette Mukus- und Epithelschicht und können so eine Immun­reaktion auslösen.

Mikroorganismen auf Abstand halten
Die Keimfreiheit wird normalerweise durch zwei Komponenten gewährleistet: einerseits die negativ geladenen Muzine selbst, andererseits zahlreiche positiv geladene antibakte­rielle Peptide (überwieged sogenannte Defensine), die an diese Muzine reversibel binden.
Falls Kommensale oder Pathobionten die innere Schleimschicht erreichen, werden sie dort durch diese antibakteriellen Peptide abgetötet oder in Netzen gefangen. Bei Colitis ulcerosa ist offenbar primär die Schleimschicht defekt bzw. defizient, bei Morbus Crohn ist die Produktion der antibakteriellen Peptide in den Paneth- oder anderen Epithelzellen gestört. Hier sind sowohl die genetische Veranlagung als auch Umweltfaktoren wie Diäten, Rauchen und Antibiotika von Bedeutung.

Mikrobiom spielt zweitrangige Rolle
Welche Rolle spielt nun dieses Mikrobiom? Vermutlich keine primäre, und zwar aus verschiedenen Gründen.

  • Erstens verändert sich das Mikrobiom massiv allein durch die Entzündung selbst, meist in Richtung einer verminderten Diversität und mit Verschiebung zu „aggressiveren“ Keimen. Dies lässt sich nicht nur im Verlauf einer Darmentzündung feststellen, sondern auch beim individuellen Patienten, wenn entzündete mit nicht entzündeten Area­len ver­glichen werden.
  • Zweitens ist diese reduzierte Diversität beispielsweise auch bei Adipositas und Diabetes mellitus Typ 2 festzustellen. Somit ist diese Veränderung nicht für CED spezifisch.
  • Drittens weisen die gesunden Zwillinge von CED-Geschwistern ein ähnliches Mikro­biom auf wie diese, sind aber eben nicht erkrankt.
  • Viertens normalisiert sich das Mikrobiom von CED-Patienten zwar dann, wenn sie eine enterale Ernährung erhalten oder mit Antikörpern gegen TNF behandelt werden und eine Remission erreichen, nicht jedoch bei fehlendem Therapieeffekt.

Dementsprechend haben Patienten mit präklinischer CED (noch) ein normales Mikro­biom. Empfänger, die Stuhl eines Spenders mit späterem Morbus Crohn erhielten, blieben alle gesund: vermutlich, weil sie keinen Barrieredefekt hatten.

In schnellem Schritt zur Diagnose
Wichtig zur Verkürzung des oft noch langen Intervalls zwischen Symptombeginn und endgültiger Diagnose ist es, die Leitsymptome von Diarrhoe, Bauchschmerzen und blutigem Stuhl ernst zu nehmen, insbesondere wenn die Beschwerden länger als 2–3 Wochen anhalten.
Zunächst muss natürlich eine Infektion ausgeschlossen werden, auch können zahlreiche Medikamente wie NSAR oder auch Checkpoint-Inhibitoren nicht nur die Klinik, sondern auch das endoskopische Bild imitieren. Die Endoskopie und die Magnetresonanztomografie sind trotzdem die entscheidenden diagnostischen Schritte, im weiteren Verlauf dann auch das Labor (Calprotectin im Stuhl, CRP) und die Sonografie.

Therapie-Empfehlungen  
Das therapeutische Vorgehen ist zunächst meist konservativ mit den klassischen Medikamenten wie Aminosalizylaten (auch zur Remissionserhaltung bei Colitis ulcerosa) und Kortikosteroiden, bevorzugt als Budesonid wegen der geringeren Nebenwirkungsrate.
Bei Kindern kommt die enterale Ernährung als nebenwirkungsarme Therapie in Betracht, Erwachsene sind da in der Regel weniger begeistert.
Etwa 40–50% der Patienten haben einen eher blanden, unkomplizierten Verlauf, der bei seltenen Rezidiven und fehlender Progres­sion keine Dauertherapie erfordert. Falls diese Kriterien nicht zutreffen und somit eine chronisch aktive Erkrankung vorliegt, wird meist zwischen einem Steroid-abhängigen und einem Steroid-refraktären Verlauf unterschieden.

Steroid-abhängiger Verlauf
Bei Steroid-abhängigem Verlauf kommt insbesondere für jüngere Patienten die Gabe von Azathioprin in Frage (bei Patienten > 65 Jahren ist das Lymphomrisiko zu bedenken). Alternativ können aber auch monoklonale Antikörper gegen TNF (Infliximab, Adalimumab, Golimumab) eingesetzt werden sowie Antikörper gegen ein Integrin (Vedolizumab) oder gegen IL12/23 (Ustekinumab). Diese Antikörper können prinzipiell bei beiden Erkrankungen (Golimumab nur bei Colitis ulcerosa) zur Remis­sionserhaltung verwendet werden, der Effekt ist umso besser, wenn der gleiche Antikörper fortgesetzt wird, der bereits bei der Induk­tionsbehandlung wirksam war.
Inzwischen wurden bei Colitis ulcerosa auch zwei neue orale Medikamente zugelassen: Tofacitinib aus der Klasse der Januskinase-Inhibitoren sowie Ozanimod, das als Agonist am Sphingosin-1-Rezeptor die Emigration von Lymphozyten aus Lymphknoten verhindert.

Steroid-refraktärer Verlauf: Was tun?
Der Steroid-refraktäre Verlauf gehört auf jeden Fall in die Hände von CED-Spezialisten, die das zunehmend komplexe Portfolio der wirksamen Medikamente überblicken.
Bei schwerer Colitis ulcerosa sind Calcineurin-Inhibitoren wie Cyclosporin und Tacrolimus zwar sehr wirksam, aber mangels Antrag­stellung nicht zugelassen. Wirksam und zuge­lassen sind dagegen die Antikörper, wobei Infliximab, ggf. in Kombination mit Azathio­prin, zu bevorzugen ist. Als Alternativen sind Ustekinumab und Tofacitinib zu sehen, während Adalimumab bei Colitis ulcerosa weniger wirksam zu sein scheint.
Bei Steroid-refraktärem Morbus Crohn kommen bevorzugt Infliximab (ggf. mit Azathioprin) und Adalimumab sowie Ustekinumab zum Einsatz, Vedolizumab wegen seiner später einsetzenden Wirkung hingegen eher nicht. Dieser Integrin-Antikörper ist aber im Gegensatz zu den anderen nur selten mit Infektionen oder anderen Nebenwirkungen assoziiert und wird deswegen gerne zur Remissionserhaltung gegeben.
Infektionen kommen bei allen TNF-Antikörpern häufiger vor, insbesondere der Herpes zoster bei JAK-Inhibitoren wie Tofacitinib, aller­dings auch Thrombosen und Embolien (siehe Rote Hand-Briefe).

Stuhl-Transfer: Studiendaten
Neuere und überraschende Ansätze kommen von der luminalen Seite, nämlich als Stuhltransfer über enterale Sonde, Endoskopie oder sogar als hoffentlich geruchsdichte Kapsel. Eine Reihe von kontrollierten Studien hat bei Colitis ulcerosa eine Remissions-Induktion bei etwa einem Viertel der Patienten nachgewiesen, bei Morbus Crohn sind die Daten nicht überzeugend.
Wie schon früher bei der Remissionserhaltung der Colitis ulcerosa durch Probiotika vom Typ Escherichia coli Stamm Nissle gezeigt, lässt sich also durch eine Modulation des intestinalen Mikrobioms durchaus auch ein Effekt auf die Krankheitsaktivität erreichen. Dies sollte aber nicht mit einer Kausalität in der Pathogenese verwechselt werden.   

Fazit für die Praxis
Insgesamt werden Pathogenese und Therapie der CED immer komplexer, aber leider sind beide zunehmend unvereinbar, und eine kausale Therapie ist nicht am Horizont. Prinzipiell wäre aber zumindest die Stärkung der antibakteriellen Abwehr durch Applikation der entsprechenden mRNA technisch möglich, nicht unähnlich den revolutionären COVID-Impfstoffen.