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Medizin

Hautuntersuchung
"Es ist absehbar, dass in den nächsten Jahrzehnten verstärkt Hautkrebserkrankungen auftreten."
© Adobe Stock/ Pixel-Shot

Melanom-Therapie: Fortschritte als Ansporn

Im Rahmen der digitalen ADO-Jahrestagung 2020 wurden aktuelle Entwicklungen in der Dermato-Onkologie, wie Fortschritte in der Sequenz oder Kombination von Immuntherapie und zielgerichteter Therapie eines adjuvanten und neoadjuvanten Therapie-Settings beim fortgeschrittenen Melanom diskutiert.

„Die Zahl unserer Patientinnen und Patienten mit Hautkrebs steigt und es ist absehbar, dass in den nächsten Jahrzehnten verstärkt Hautkrebserkrankungen auftreten“, betonte Tagungspräsident Prof. Dr. med. Erwin Schultz, Universitätsklinik für Dermatologie der Paracelsus Medizinischen Privatuniversität Nürnberg, und führte weiter aus: „Die bahnbrechenden Therapiefortschritte für Hauttumoren in den letzten Jahren – vor allem auch in fortgeschrittenen Stadien – sind uns ein Ansporn, die Behandlung unserer Patienten gemeinschaftlich, interdisziplinär und mit interprofessionellen Teams weiter zu optimieren.“

BRAF-/MEK- versus Checkpoint-Inhibitoren

In der Therapie des metastasierten Melanoms hat sich die Immun-Checkpoint-Blockade mit PD1- und CTLA-4-Antikörpern fest etabliert. „Die 5-Jahres-Überlebensdaten aus klinischen Studien zeigen, dass 40 bis 50 Prozent der behandelten Patienten langfristig davon profitieren können. Es bleibt allerdings noch umstritten, wann, in welcher Sequenz und wie lange die zielgerichtete Therapie mit BRAF-/MEK-Inhibitoren und die Immuntherapie mit Checkpoint-Inhibitoren sinnvoll eingesetzt werden“, gab die wissenschaftliche Leiterin des ADO 2020 Prof. Dr. med. Carola Berking, Direktorin der Hautklinik am Universitätsklinikum Erlangen, zu bedenken.

Zu diesem Themenfeld diskutierten ausgewiesene Experten, wie beispielsweise Prof. Dr. med. Ralf Gutzmer, Leiter des Haut-Tumor-Zentrums Hannover (HTZH) und Oberarzt Prof. Dr. med. Bastian Schilling vom Universitätsklinikum Würzburg auf dem Symposium mit dem Titel „Kontroversen in der Melanomtherapie“ die Vor- und Nachteile einer BRAF/MEK-Inhibition versus Immuntherapie als First-Line beim fortgeschrittenen Melanom.

Unterschiede im Therapieansatz

Gutzmer nannte zunächst die wichtigsten Unterschiede der beiden Therapieansätze. So unterscheidet sich eine zielgerichtete Therapie mit BRAF/MEK-Inhibitoren im Vergleich zu einer Immuntherapie in zahlreichen Aspekten, wie zum Beispiel in Bezug auf die Applikationsform (oral vs. intravenös), den Wirkort (Tumorzellen vs. Immunsystem), den Wirkeintritt (schneller vs. langsamer), Wirkhäufigkeit (70% vs. 40–60%), die Wirkdauer (median 12 Monate vs. median >12 Monate) und das Nebenwirkungsprofil (reversibel vs. irreversibel).

Dann fasste der Experte die aktuellen Daten zum Langzeittherapieansprechen von Immuntherapien aus KEYNOTE 006, Checkmate 67, Checkmate 66 und Keynote 001 zusammen. Die Effektivität einer Immuntherapie mit Pemprolizumab, Nivolumab und die Kombination aus Nivolumab plus Ibilimumab erreichen ein Therapieansprechen von jeweils bis zu 36–47, 45 und 58% mit 4-Jahres-Überlebensraten von jeweils 46, 46 und 53%.

Die Effektivität von BRAF-gerichteten Therapien, wie Dabrafemib plus Tramatenib, Vemurafenib plus Cobimetinib und Encorafenib plus Binimitenib leitete der Experte aus den Studien-ergebnissen von COMBI-D/COMBI-V, coBRIM und Columbus ab. Das Therapieansprechen von BRAF/MEK-Inhibitoren liegt bei jeweils bis zu 69, 70 und 64–76% mit 4-Jahres-Überlebensraten von 37, 34 und 39%. In Bezug auf BRAF-gerichtete Therapien sind Resistenz-entwicklungen zu beachten, gab Gutzmer zu bedenken. In der metastasierten Situation empfahl der Experte auch aufgrund der längeren Wirkdauer zunächst immer eine Immuntherapie als First-Line-Option einzusetzen, wobei im Einzelfall auch Gründe für eine zielgerichtete Therapie in Betracht kommen können.

Im adjuvanten Therapie-Setting beziehungsweise in der mikrometastasierten Situation des fortgeschrittenen Melanoms sind Immuntherapie und zielgerichtete Therapieoptionen ähnlich effektiv, so Gutzmer. So zeigen Studien beispielsweise für die Kombination aus Dabrafemib plus Tramatenib ein RFS (Relapse-Free-Survival) nach 36 Monaten (3 Jahren) von über 59% (vs. Placebo mit 39%, HR: 0,51) und Pembrolizumab von über 63,7% (vs. Placebo 44,1%, HR: 0,51), berichtete der Experte. Daher fallen bei der adjuvanten Therapieentscheidung womöglich andere Kriterien ins Gewicht, wie beispielsweise, die Applikationsform oder das jeweilige Nebenwirkungsprofil, dass bei BRAF/MEK-Inhibitoren meistens reversibel ist im Vergleich zu Immuntherapien. Beide Therapieansätze ergänzen sich im adjuvanten Setting gut und können ggf. auch in Kombination oder in der Sequenz zum Einsatz kommen, so das Fazit von Gutzmer.

Immuntherapie meistens vorteilhafter

Auch für Schilling kommt für das Patientenkollektiv bei metastasierten, inoperablen Patienten, bei Vorliegen einer BRAFV600E/K-Mutation und beim Fehlen von Kontraindikationen (z.B. nach solider Allo-Transplantation) eher eine Immuntherapie in Betracht. Die Raten für das Gesamtüberleben und für das Progressions-freie Überleben (PFS) können unter Immuntherapie als First-Line-Option auch bei schlechter Prognose (hoher LDH, z.B. bei Nivolumab plus Ipilimumab)1 und unabhängig vom BRAFV600E/K-Mutations-Status (z.B. mit Pembrolizumab) höher sein. Die mediane Zeit bis zum Therapieansprechen ist zwischen zielgerichteter und Immuntherapie vergleichbar, was insbesondere bei symptomatischen Patienten von Bedeutung ist, die ein rasches Ansprechen benötigen, so der Experte.

BRAF- und/oder MEK-Inhibition als Vortherapie könnte sogar nachteilig sein

Patienten mit BRAFV600E/K-mutiertem Melanom, die in der Sequenz zuerst BRAF- und/oder MEK-Inhibitoren als First-Line-Option erhalten haben, sprechen schlechter auf eine Immun-therapie mit Pembrolizumab an. Das Patientenkollektiv mit zielgerichteter Vortherapie zeigt eine schlechtere Prognose als ohne Vortherapie, mit einem Gesamtansprechen (ORR) von 28,4% (n = 77) versus 44,2% (n = 72) und einen 4-Jahres-PFS von 15,2 und 27,8% und einer Gesamt-überlebensrate (OS) nach vier Jahren von 26,9 versus 49,3%.2

Aufgrund der Datenlage empfahl Gutzmer für fast alle metastasierten Melanom-Patienten eine Immuntherapie (z.B. Nivolumab plus Ipilimumab) trotz teilweise erheblicher Nebenwirkungen als First-Line-Option einzusetzen. Als Argumente dafür sprechen, dass das Nebenwirkungsprofil einer Immuntherapie mit Nivolumab plus Ipilimumab beispielsweise nicht mit einer Reduktion der Lebensqualität assoziiert war und die meisten Patienten keine weitere Folgetherapien benötigten, ergänzte der Experte.3,4

Autorin: Dr. rer. nat. Christine Willen

Quelle:  Symposium „Kontroversen in der Melanomtherapie“ im Rahmen des ADO 2020 am 11.09.2020.

Literatur:  1 Larkin et al. NEJM 2019; 381:1535-1546. 2 Puzanov et al. JAMA Oncol.2020;6(8):1256-1264. 3 Schadendorf et al. Eur J Cancer 2017; 82:80-91. 4 J Larkin ESMO 2019