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Medizin

GPP auf Schulter einer Patienten
Patientin mit generalisierter Pustulöser Psoriasis.
© DermNet

GPP: Ein Silberstreif am Horizont

Generalisierte Pustulöse Psoriasis (GPP) ist eine sehr seltene Erkrankung der Haut, die häufig bei Patienten mit Psoriasis vulgaris vorkommt. Klinisch treten massenhaft Pusteln auf, die steril sind und immunologisch verursacht werden. Eine zugelassene Therapie gibt es nicht, jedoch sind erste Studien mit einen IL-36-Rezeptorantikörper vielversprechend.

„Ein oft vergessener Bereich in der Versorgung ist die GPP“, so Prof. Matthias Augustin, Hamburg. GPP sei zwar mit Psoriasis assoziiert, aber eine eigenen Entität. GPP ist eine seltene heterogene neutrophile Hauterkrankung, die genetisch verursacht ist und Betroffene daher über ihr ganzes Leben begleitet. Das Entzündungsgeschehen der Erkrankung geht weit über die Haut hinaus und die Patienten leiden sehr schwer unter den Schüben. „An der Haut selbst findet man primär sterile sichtbare Pusteln auf nichtakraler Haut“, und das mit und ohne Psoriasis vulgaris, der Verlauf sei rezidivierend oder persistierend. Die allgemeine Prävalenz liegt bei 0,0004% bis 0,0046%, tritt häufiger bei Frauen auf, das mittlere Erkrankungsalter liegt bei 40 bis 60 Jahren, allerdings sind bis zu 12% der Psoriasis vulgaris-Patienten betroffen. Wegweisend bei schweren Fällen seinen die assoziierten Manifestationen und Komplikationen:

  • Akutes respiratorisches Distress  Syndrom
  • Sepsis
  • Kardiovaskulärer aseptischer Schock
  • Tubuläre Nierennekrose
  • Neutrophile Cholangitis

Ausgelöst wird GPP oft durch Medikamente, emotionalen Stress, virale Atemwegsinfektionen oder durch Schwangerschaft.
Die Krankheit fußt letztlich auf Mutationen im Interleukin-36-Rezeptor und anderen Genen. Einen Labormarker für GPP gibt es nicht, Laborbefunde stützen daher die Diagnose zusammen mit klinischen Anzeichen, den systemischen und Symptomen der Haut sowie mit den häufigsten Komorbiditäten. Hautbiopsien zeigen umfassende neutrophile und mononukleäre entzündliche Infiltrate der Epidermis, die zu sterilen Pusteln führen, so der Experte.

Keine zugelassene Therapie

Derzeit gibt es keine zugelassene Therapie in Deutschland, so dass die Patienten Off-Label behandelt werden müssen. Am häufigsten würden Retinoide, Cyclosporin, systemische Steroide oder PUVA-Therapie eingesetzt. Nur in wenigen Ländern sind bisher Biologika zugelassen und die Evidenz für diese Therapien sei schwach. Neben den Hauterscheinungen ist daher die Sorge, nicht ausreichend behandelt werden zu können für die Patienten sehr belastend.

GPP sei nicht gut charakterisiert, weil sie so selten sei. Häufiger komme sie in Asien vor, besonders in Japan, und man vermute einen genetischen Hintergrund, sagt Prof. Ulrich Mrowitz, Kiel. Dennoch kenne man außer den IL-36-Rezeptorantagonisten keinen genetischen Zusammenhang. Die Immunologie der Erkrankung ist sehr komplex und nur wenige Elemente sind bekannt. Dazu gehören IL-23 und die angeborene Immunität mit IL-1 und IL-36. Letzterem kommt eine große Bedeutung zu, weil es dazu führt, das IL-8 gebildet wird, das die Neutrophilen in die Pusteln lenkt, so Mrowitz. Alle Elemente, die an dem IL-36-
Signalweg beteiligt sind, scheinen für die Pathogenese der GPP bedeutsam zu sein und sind mögliche Therapieziele.

Klinische Merkmale der GPP

Die GPP kann als neue Erkrankung auftreten, sie kann mit bekannter Psoriasis in Assoziation sein, es kann aber auch sein, dass ein Patient das nur anamnestisch angibt und zum Zeitpunkt der GPP gar keine Psoriasis-Herde aufweisen muss“, so Mrowitz. Doch bestehen große Übereinstimmungen mit anderen pustulösen Erkrankungen, z.B. ein pustulöser Ausschlag nach Arzneimittelgabe.

Initiale Symptome der GPP sind Schüttelfrost, Fieber und allgemeines Krankheitsgefühl. Abgeschlagenheit zeigt sich schon ganz zu Beginn gemeinsam mit den ersten Pusteln. Sehr schnell, innerhalb von Stunden, bilden sich bevorzugt an Stamm und Extremitäten Pusteln von 1 bis 3 mm aus und können anschließend konfluieren. Die Pusteln sind gelblich verfärbt, weil die neutrophilen Granulozyten sehr nah unter die Haut einwandern, und steril, weswegen Antibiotika nicht indiziert sind. Sekundärinfektionen sind häufig und können zu sepsisähnlichen Symp-tomen oder zur Sepsis führen.

Wenige Laborparameter weisen auf GPP hin. Hierzu zählen Leukozytose mit Neutrophilie, Hypokalzämie mit Hypoalbuminämie und erhöhte Werte für Blutsenkung und CRP. Komorbiditäten sind Hypertonus, Hyperlipidämie, Diabetes mellitus und Übergewicht.
Die Erkrankung kann unterschiedlich verlaufen: Es gibt Patienten, die nur eine Episode erleben und anschließend keine mehr, andere erleben wiederholte Schübe und wieder andere sind dauerhaft krank. Etwa 60% der Patienten erleben innerhalb von fünf Jahren einen Schub und  etwa ein Drittel ist dauerhaft erkrankt. Die Patienten sollen stationär behandelt werden, bei chronisch rezidivierendem Verlauf kann der niedergelassenen Arzt den Patienten betreuen.

Antikörper gegen IL-36-Rezeptor vielversprechend

Gegen IL-36 gerichtete Antikörper schwächen die nachfolgenden inflammatorischen Signale ab, vermindern die Entzündung, die durch Epithelzellen, Fibroblasten und Immunzellen verur-sacht werden und unterbrechen die Pruduktion proinflammatorischer Zytokine. Spesolimab (BI 655130) ist ein humaner monokolonaler Antikörper, der gegen den menschlichen IL-36-Rezeptor gerichtet ist und keine Kreuzreaktion mit murinem IL36-R zeigt. In einer ersten unverblindeten Studie erhielten 7 GPP-Patienten mit akutem mittelschwerem oder schwerem Schub an Tag 1 eine Einzeldosis (10 mg/kg ) Spesolimab und wurden 20 Wochen nachbeobachtet. Die Pusteln waren bei allen Patienten schwer ausgebildet und die meisten Teilnehmer waren häufig zuvor mit Retinoide oder Cyclosporin A behandelt worden. Bei allen Patienten verbesserte sich der Generalized Pustular Psoriasis Area and Severity Index (GPPASI) in Woche 4 bedeutend, bei 71,4% der Patienten war die Haut schon in Woche 1 läsionsfrei oder fast läsionsfrei, in Woche 4 bei allen Patienten. Bei drei Patienten verschwanden die Pusteln in 48 Stunden vollständig, CRP und Neutrophilenzahl gingen zurück.

An einer zweiten Studie, der Effisayil-1-Studie, nahmen 53 Patienten teil. Sie wurden auf einen Placebo-Arm (n=18) und einen Verum-Arm mit einer Einmaldosis von 900 mg Spesolimab (n=35) randomisiert. Der primäre Endpunkt war ein Generalized Pustular Psoriasis Physician Global Assessment (GPPGA)-Pustulationswert von 0 und ein Gesamt GPPGA von höchstens 1 (erscheinungsfrei oder nahezu erscheinungsfrei) nach einer Woche. 54,3% der Verumgruppe und 5,6% der Kontrollgruppe erreichten den Pustulationswert von 0 (Differenz 48,7; 95% KI 21,5 - 67,2; p<0,01). „Das ist ein sehr sehr großer Unterschied und dies bei wiederum guter Verträglichkeit bei einem geringen Aufkommen unerwünschter Ereignisse – immer im Hinterkopf habend, dass die Patienten eine hohe Komorbidität und hohe akute Entzündungsaktivität aufwiesen“, so Augustin. Unerwünschte Ereignisse, die Anlass zu Sorge geben, seien nicht aufgetreten.

In einer sich anschließenden Phase II/III-Studie mit einem Follow-Up von 252 Wochen und einem Arm mit sechswöchentlicher und einem Arm mit zwölfwöchentlicher Dosierung sollen Nebenwirkungen, die Zeit bis zum nächsten Krankheitsschub und die Zeit bis zu einem GPPGA-Score von 0 oder 1 erfasst werden.
Ende Oktober 2021 hat die EMA den Zulassungsantrag für Spesolimab für die Behandlung von Schüben bei GPP anerkannt. Damit sei der erste Schritt getan, so Augustin.

Roland Müller-Waldeck

Quelle: Virtuelle Pressekonferenz des Fördervereins PsoNet e.V anlässlich des Welt-Psoriasis-Tages am 29.10.2021