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Medizin

Prof. Dr. Dr. Thomas Bieber, MDRA
Klinik und Poliklinik für Dermatologie und Allergologie
Christine Kühne-Center for Allergy
Research and Education (CK-CARE)
Universitätsklinikum Bonn
© Universitätsklinikum Bonn

Neue Hoffnung für Patienten mit atopischer Dermatitis

Welche zugelassenen systemischen Therapien stehen für die Behandlung der atopischen Dermatitis aktuell zur Verfügung? Und welche Entwicklungen könnten in naher Zukunft das Armamentarium der Dermatologen erweitern?

Prof. Dr. Dr. Thomas Bieber, Bonn

Die Leitlinie der Behandlung der atopischen Dermatitis (AD) hat in den letzten Jahren neuere Entwicklungen berücksichtigen dürfen. Nach der Zulassung von Ciclosporin in den 1990er Jahren für die schweren Formen der AD wurde 2017 nach längerer Zeit zum ersten Mal wieder eine neue Behandlungsoption zugelassen und vermarktet. Mit Dupilumab, das für die mittelschweren bis schweren Formen der AD seit nun vier Jahren zur Verfügung steht, scheint eine neue Ära in der Behandlung der AD begonnen zu haben. Obwohl die atopische Dermatitis als häufigste dermatologische Erkrankung keine lebensbedrohliche Krankheit darstellt, jedoch einen erheblichen Einfluss auf die Lebensqualität der Patienten und deren Angehörigen und Familie hat, erfreut sich unser Fach über das zunehmende Interesse der Pharmaindustrie für die Indikation. Aktuell  befinden sich mehr als 70 unterschiedliche neue Medikamente in der Entwicklung1.  Ein Überblick

Aktuell zugelassene systemische Therapien für die moderate und schwere AD

1. Biologika

 

Dupilumab: 

Als sogenanntes First-in-Class Biologikum haben die Dermatologen seit 2017 nun mit diesem gegen den Interleukin  (IL)-4 und IL-13-Typ I-Rezeptor gerichteten Dupilumab (Dupixent®) zweifels-ohne eine kleine Revolution für die Behandlung dieser Patienten erfahren. Die Zulassung bezieht sich auf Patienten mit einer moderaten oder schweren Form der AD, die ansonsten durch die üblichen topischen Therapien nicht ausreichend kontrolliert sind. Dabei wurde stufenweise die Zulassung für Erwachsene, Jugendliche und nunmehr auch für Kinder (ab 6 Jahre) ausgesprochen. Seit seiner Zulassung und Vermarktung in 2017 gibt es nun eine ganze Reihe von Berichten aus dem Bereich der sogenannten real-world experience, die allesamt eine gute Wirksamkeit bestätigen2. Allerdings werden auch sehr unterschiedliche Raten von Konjunktivitis als klassische Nebenwirkung von Dupilumab berichtet. In der Praxis sind diese jedoch in der Regel mit einfachen Mitteln, wie steroid- oder ciclosporin-haltigen Augentropfen gut zu kontrollieren3. Eine prophylaktische Gabe von künstlichen Augentränen, gleich bei Beginn der Therapie mit Dupilumab, scheint bei einigen Patienten das Auftreten dieser bekannten Nebenwirkung zu verhindern bzw. zu mildern.

Da ca. 30% der Patienten mit moderater oder schwerer Form der AD ebenfalls ein Asthma aufweisen und Dupilumab auch für diese Indikation zugelassen ist, erscheint dieses Präparat das Mittel der ersten Wahl bei Patienten, die unter beiden Erkrankungen leiden. Bei Vorhandensein weiterer atopischer Komorbiditäten, wie z.B. einer chronischen Rhinosinusitis, ist Dupilumab ebenfalls zu empfehlen.

Eine grobe Schätzung des Ansprechens von Dupilumab in der Praxis lässt derzeit folgende Einteilung zu: Ca. 25% der Patienten sind mit einer Gabe alle zwei Wochen (gemäß Zulassung) gut bis sehr gut kontrolliert und benötigen keine weitere topische Therapie (auf die Basistherapie darf jedoch nicht verzichtet werden). Auf der anderen Seite verzeichnen wir ca. 10–15% der Patienten, bei denen wir aus unerklärlichen Gründen keinerlei Wirksamkeit von Dupilumab sehen. Die große Mehrheit der Patienten werden nur teilweise durch die Monotherapie mit Dupilumab kontrolliert und bedürfen darüber hinaus weiterhin die lokale Therapie mit entweder topischen Glucortikosteroiden oder Calcineurin-Inhibitoren. Die aus Patienten- und aus ärztlicher Sicht erhoffte hohe Wirksamkeit mit einer alleinigen Monotherapie mit Dupilumab wird demnach nicht immer erfüllt und zeigt eindeutig den Bedarf für weitere therapeutische Entwicklungen in dieser Indikation.

Tralokinumab:

Das seit Mitte 2021 zur Verfügung stehende Biologikum Tralokinumab (Adtralza®) ist ein Antikörper, der gegen IL-13 gerichtet ist und die Bindung an seinen Rezeptor hemmt4. Der Wirkmechanismus ist anders als bei Dupilumab, insofern als Tralokinumab keine Blockade der IL-4-Aktivität auslöst. Ob dies kurz- oder langfristig Vor- oder Nachteile für Tralokinumab haben könnte, ist zurzeit noch unklar.  Seitens der Wirksamkeit haben die klinischen Studien eindeutig gezeigt, dass dieses Biologikum bei der Behandlung der mittelschweren bis schweren Form der AD erfolgreich eingesetzt werden kann5. Allerdings scheint der Wirkungseintritt im Vergleich zu Dupilumab etwas verspätet aufzutreten, und man beobachtet eine weitere Verbesserung über die 16 Wochen hinaus, die ursprünglich für die Festlegung des klinischen Endpunktes definiert wurden. Darüber hinaus scheinen die Langzeitstudien bei Tralokinumab eine niedrigere Rate von Konjunktivitiden aufzuweisen im Vergleich zu Dulilumab, aber praktische Erfahrungen im Bereich der real-word evidence müssen diesen Eindruck noch bestätigen.
Auf jeden Fall kann man bereits jetzt schon feststellen, dass alle zur Verfügung stehenden Daten aus den klinischen Studien eine sehr gute Verträglichkeit von Tralokinumab bestätigen, was für eine Langzeittherapie der chronisch-entzündlichen Erkrankung von großer Bedeutung ist.

2. Januskinase-Inhibitoren

Diese für Dermatologen neue Klasse von synthetischen Wirkstoffen (die oral verabreicht werden) zeichnet sich dadurch aus, dass sie die sog. Januskinasen (JAK) innerhalb der Zellen inhibieren und somit die Signaltransduktionskaskade, die von Rezeptoren für Zytokine und Wachstumsfaktoren ausgelöst werden, pharmakologisch gehemmt werden6. Bislang sind vier Januskinasen bekannt: JAK 1, JAK 2, JAK 3 sowie TYK 2. Die JAK-Inhibitoren sind in der Lage, mehr oder weniger selektiv, eine oder mehrere dieser Kinasen zu hemmen. Da diese Kinasen in unterschiedlichen Kombinationen, an unterschiedlichen Rezeptoren für Zytokine und Wachstumsfaktoren assoziiert sind, ergibt sich, je nach Selektivität des Wirkstoffes, ein unterschiedliches Spektrum an Blockade und somit an positiven bzw. potenziell negativen Effekten. Im Vergleich zu den Biologika, die eine gezielte Therapie darstellen, haben JAK-Inhibitoren ein wesentlich breiteres Spektrum an pharmakologischem Effekt, was in pathologischen Situationen sehr hilfreich sein kann, wenn mehrere Zytokine Schlüsselfunktionen bei der Entstehung einer Krankheit haben können, wie z.B. IL-4, IL-13 und IL-31 bei der AD. Auf der anderen Seite werden durch solche Substanzen potenziell auch physiologisch wichtige Mechanismen gehemmt, was wiederum, je nach Selektivität und Dosis des Wirkstoffes, eine Reihe von potenziellen Nebenwirkungen mit sich bringen kann. In der Dermatologie stehen nun seit wenigen Monaten drei JAK-Inhibitoren für die systemische Therapie der AD zur Verfügung:

Baricitinib:

Baricitinib (Olumiant®) ist ein JAK 1- und JAK 2-selektiver Inhibitor, der Ende 2020 zugelassen wurde und auf den Markt gekommen ist. Es stehen zwei Dosierungen zur Verfügung: 2 mg und 4 mg. Allgemein wird empfohlen mit 4 mg zu beginnen und dann die Dosis, nach Stabilität der Krankheit, auf 2 mg zu reduzieren, um einen Langzeiteffekt zu erreichen. Wie auch die anderen JAK-Inhibitoren, zeichnet sich Baricitinib insbesondere dadurch aus, dass der Juckreiz bereits innerhalb von sehr wenigen Tagen nahezu komplett unterdrückt wird, was für viele Patienten, die unter quälendem Juckreiz mit sehr oft dramatischem Einfluss auf die Lebensqualität leiden, einen signifikanten Fortschritt in der Behandlung ihrer AD bedeutet7.

Obwohl ein 1:1-Vergleich der Ergebnisse der Phase-III-Studien zwischen Baricitinib und Dupilumab nicht zulässig ist, deutet sich jedoch für Baricitinib eine geringere Wirksamkeit in den Zulassungsstudien ab, was jedoch durch ein sehr gutes Sicherheitsprofil auf der anderen Seite für eine Langzeittherapie kompensiert wird8. Auch hier werden uns Beobachtungen und Erfahrungen aus der Praxis zeigen, wie die Akzeptanz dieses Präparates bei den Patienten und bei den Dermatologen sein wird.

Upadacitinib:

Upadacitinib (Rinvoq®, 15 mg und 30 mg) ist seit August 2021 in Europa zur Behandlung der mittelschweren bis schweren Formen der AD bei Erwachsenen und Jugendlichen ab 12 Jahre, die für eine systemische Therapie infrage kommen, zugelassen. In sämtlichen klinischen Studien für die Zulassung hat Upadacitinib sehr eindrucksvolle Ergebnisse zeigen können9. Neben einer hohen Wirksamkeit zeigten nun vergleichende Studien mit Dupilumab auch die Überlegenheit von Upadacitinib, bei den meisten Endpunkten nach 16 Wochen Therapie10. Allerdings, wie bei den Januskinasen zu erwarten, zeigten sich vermehrt Infektionen sowie eine höhere Rate von eczema herpeticum und Zoster sowie Laborabweichungen in der Upadacitinib-Gruppe, während die zu erwartende Konjunktivitis und lokale Reaktionen eher bei Dupilumab zu
beobachten waren.

Abrocitinib:

Als der „dritte im Bunde“ wurde Abrocitinib (Cibinqo®, 100 mg und 200 mg) im Oktober 2021 zur Behandlung der mittelschweren bis schweren Formen der AD bei Erwachsenen von der Europäischen Behörde zugelassen. Insgesamt ist die Wirksamkeit dieses JAK1-selektiven Inhibitors vergleichbar mit der des Mitbewerbers Upadacitinib und, zumindest nach der Datenlage der Phase-III-Studien, wirksamer als der JAK1- und 2-Inhibitor Baracitinib.

Auch Abrocitinib wurde in einer vergleichenden Studie mit Dupilumab getestet, und hier zeigte sich ein eindeutiger Vorteil im Vergleich zu Dupilumab11, vor allem in Bezug auf den Endpunkt Juckreiz. Auch hier ergab sich im Sicherheitsprofil ein erhöhtes Auftreten von Infektionen, insbesondere viraler Ereignisse sowie Akne. Wie bei den anderen JAK-Inhibitoren sollte Abrocitinib nicht bei Patienten mit erhöhtem thrombo-embolischen Risiko gegeben werden.


Einblick in die Arzneimittel in fortgeschrittener Entwicklungsphase1

1. Biologika

Hier wird vor allem ein weiterer anti-IL-13-Antikörper erwartet: Lebrikizumab. Im Gegensatz zu Tralokinumab hemmt dieser Antikörper nicht die Bindung des Zytokins an seinen Rezeptor, sondern die darauffolgende Assoziation zwischen den Rezeptor-Subeinheiten und somit die Signaltransduktion, die von IL-13 ausgeht. Die vorläufigen Ergebnisse der Phase III-Zulassungsstudien zeigen, dass das Präparat die Endpunkte erreicht hat und somit als weitere Alternative in der Substanzklasse der Biologika voraussichtlich 2022 zur Verfügung stehen wird.

Neben der gezielten Neutralisierung der für die Th2-Immunantwort verantwortlichen Zytokine und deren Rezeptoren scheint nun ein völlig anderer Ansatz ebenfalls vielversprechend zu sein: Die Hemmung bestimmter Verbindungsstrukturen, die während der Antigenpräsentation zwischen antigenpräsentierenden Zellen und T-Zellen von Bedeutung sind. Diese als OX40-OX40--Ligand bekannte Interaktion soll gezielt beeinträchtigt werden und hat den Vorteil, in der Entzündungskaskade wesentlich früher einzuwirken, ohne dass die wichtige primäre Immun-antwort zu stark beeinträchtigt wird. Die Ergebnisse der ersten Proof of concept-Studien mit drei verschiedenen Präparaten (GBR830, KHK4083, KY1005) machen Hoffnung, dass die Strategie in der Tat zum Erfolg führen könnte.

2.  Neue topische Therapien

Eine detaillierte Analyse der derzeit laufenden Entwicklungsprogramme für die topische Therapie der milden bis mittelschweren Formen der AD zeigt, dass neben den klassischen PDE4-Inhibitoren auch JAK-Inhibitoren sowie weitere andere innovative Wirkstoffe für die topische Therapie zum Einsatz kommen könnten.
Allerdings ist nicht ausgeschlossen, dass (wie bei dem PDE4-Inhibitor Crisaborol) aufgrund der sehr stringenten Analyse des Zusatznutzens in Europa solche innovativen Präparate in den meisten Ländern gegebenenfalls nicht auf den Markt kommen werden.
Diese sogenannte vierte Hürde stellt nunmehr eine ernsthafte Gefährdung für den Zugang zu innovativen Behandlungen, insbesondere für die topische Therapie, wenn diese stets bei dem Zusatznutzen mit den gängigen topischen Glucocorticosteroiden verglichen werden.


Zusammenfassung

Nach vielen Jahren des Stillstands bei der systemischen Therapie der AD erleben wir nun eine Revolution mit der Einführung zahlreicher neuer Medikamente zur Behandlung vor allem der mittelschweren bis schweren Formen. Die praktische Anwendung und Erfahrung bei diesen Präparaten wird uns in Zukunft zeigen, welche Patienten am besten mit welcher Therapie zurechtkommen bzw. wie die atopische Dermatitis nicht nur kurz- und mittelfristig, sondern auch langfristig bestens kontrolliert werden kann.

Da es nicht ein einziges Medikament gibt, das alle Formen der AD gleichsam effektiv und sicher behandeln kann, wird sich vermutlich in den nächsten Jahren eine neue, auf der Grundlage von Biomarkern basierenden Taxonomie entwickeln lassen, die es ermöglichen wird, prädiktiv das Ansprechen eines bestimmten Patienten auf ein geeignetes Präparat für eine optimale Langzeitkontrolle der atopischen Dermatitis vorauszusagen.

Die hohe phänotypische Komplexität des Krankheitsbildes, die sehr unterschiedlichen Verläufe und Assoziationen mit atopischen und nicht atopischen Komorbiditäten sowie das sehr unterschiedliche Ansprechen auf neuartige Therapien erfordert das Entwickeln neuer personalisierter Ansätze.


Literatur (Auswahl):

1. Bieber T. Atopic dermatitis: an expanding therapeutic pipeline for a complex disease. Nat Rev Drug Discov 2021. DOI: 10.1038/s41573-021-00266-6.
2. Abraham S, Haufe E, Harder I, et al. Implementation of dupilumab in routine care of atopic eczema. Results from the German national registry TREATgermany. Br J Dermatol 2020. DOI: 10.1111/bjd.18958.
3. Akinlade B, Guttman-Yassky E, de Bruin-Weller M, et al. Conjunctivitis in dupilumab clinical trials. Br J Dermatol 2019. DOI: 10.1111/bjd.17869.
4. Wollenberg A, Weidinger S, Worm M, Bieber T. Tralokinumab in atopic dermatitis. J Dtsch Dermatol Ges 2021;19(10):1435-1442. DOI: 10.1111/ddg.14545.
5. Wollenberg A, Blauvelt A, Guttman-Yassky E, et al. Tralokinumab for moderate-to-severe atopic dermatitis: results from two 52-week, randomized, double-blind, multicentre, placebo-controlled phase III trials (ECZTRA 1 and ECZTRA 2). Br J Dermatol 2021;184(3):437-449. DOI: 10.1111/bjd.19574.
6. Schwartz DM, Kanno Y, Villarino A, Ward M, Gadina M, O‘Shea JJ. JAK inhibition as a therapeutic strategy for immune and inflammatory diseases. Nat Rev Drug Discov 2017;16(12):843-862. DOI: 10.1038/nrd.2017.201.
7. Simpson EL, Lacour JP, Spelman L, et al. Baricitinib in Patients with Moderate-to-Severe Atopic Dermatitis and Inadequate Response to Topical Corticosteroids: Results from Two Randomised Monotherapy Phase 3 Trials. Br J Dermatol 2020. DOI: 10.1111/bjd.18898.
8. Bieber T, Thyssen JP, Reich K, et al. Pooled safety analysis of baricitinib in adult patients with atopic dermatitis from 8 randomized clinical trials. J Eur Acad Dermatol Venereol 2021;35(2):476-485. DOI: 10.1111/jdv.16948.
9. Reich K, Teixeira HD, de Bruin-Weller M, et al. Safety and efficacy of upadacitinib in combination with topical corticosteroids in adolescents and adults with moderate-to-severe atopic dermatitis (AD Up): results from a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet 2021;397(10290):2169-2181. DOI: 10.1016/S0140-6736(21)00589-4.
10. Blauvelt A, Teixeira HD, Simpson EL, et al. Efficacy and Safety of Upadacitinib vs Dupilumab in Adults With Moderate-to-Severe Atopic Dermatitis: A Randomized Clinical Trial. JAMA dermatology 2021;157(9):1047-1055. DOI: 10.1001/jamadermatol.2021.3023.
11. Bieber T, Simpson EL, Silverberg JI, et al. Abrocitinib versus Placebo or Dupilumab for Atopic Dermatitis. N Engl J Med 2021;384(12):1101-1112. DOI: 10.1056/NEJMoa2019380