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Dermatologie

Hände mit AD
Zur Behandlung der Atypischen Dermatitis sind bereits Antikörper sowieJAK-Inhibitoren zugelassen.
© Colourbox/Philipp Oscity

Dermato-Immunologie: Von der Nischenindikation zum Innovationsmotor

Die Dermato-Immunologie ist zu einem wichtigen Schrittmacher für die Entwicklung innovativer Biopharmazeutika geworden. In der Pipeline dominieren derzeit vor allem die Antikörper mit einem steigenden Anteil von small molecules. Ein Überblick

Psoriasis

Die Plaque-Psoriasis gehört neben der atopischen Dermatitis (AD) zu den großen chronisch-entzündlichen Haut-erkrankungen. Mit > 90% stellt sie die häufigste Variante der Psoriasis dar.  Heute kann die Pathogenese der Plaque-Psoriasis an mehreren unterschiedlichen Stadien unterbrochen werden. Mechanistisch lassen sich die rekombinanten Antikörper, welche die Entzündungsreaktionen hemmen, in vier Gruppen einteilen:

  • TNF-α-Inhibitoren wie Adalimumab, Etanercept, Infliximab und Certolizumab pegol binden und neutralisieren den Tumornekrose-faktor alpha.
  • Bimekizumab, Brodalumab, Ixekizumab und Secukinumab greifen in den Interleukin(IL)-17-Signalweg ein, der ebenfalls an Entzündungs-reaktionen im Körper beteiligt ist.
  • Guselkumab, Tildrakizumab und Risan-kizumab modulieren den IL-23-Signalweg. Interleukin-23 gehört ebenfalls zur Gruppe der entzündungs-fördernden Botenstoffe.
  • Ustekinumab hemmt sowohl Interleukin-23 als auch Interleukin-12.

Vor allem durch die Adressierung der IL-17- und IL-23-Signalwege konnte der Anteil der Patienten, die nach einem Jahr eine fast (PASI 90) oder vollständig erscheinungsfreie Haut (PASI 100) erreichten, deutlich gesteigert werden. Auch das Therapieergebnis an kritischen und schwer behandelbaren Hautarealen wie Kopfhaut, Hände oder Genitalbereich wurde im Vergleich zu den konventionellen Therapien wesentlich verbessert1.

Klinische Studien laufen auch für Inhibitoren der Januskinasen (JAK) und TYK2-Proteine. Sie können zelluläre Signalwege aktivieren, wenn sie über Oberflächenrezeptoren von IL-12 oder IL-23 aktiviert werden. Ein TYK2-Inhibitor als Kandidat für diese Indikation ist das small molecule BMS-986165.

Neben der Plaque-Psoriasis existieren seltenere Formen wie die generalisierte pustulöse Psoriasis (GPP). GPP ist eine potenziell lebensbedrohliche Erkrankung mit wiederkehrenden Ausbrüchen großflächiger pustulöser Hautausschläge. Bisher ist in der EU noch kein Medikament zur Behandlung der GPP zugelassen. In einer Phase-I-Studie wurde bei Patienten mit akuter GPP mit Spesolimab, einem Antikörper gegen den Interleukin-36-Rezeptor, eine rasche Verbesserung der Symptomatik nach einer einmaligen intravenösen Injektion erreicht. Spesolimab wird derzeit in Phase-II-Studien untersucht2.

Atopische Dermatitis

Bei der AD wurde mit dem IL-4/IL-13-Antikörper Dupilumab vor wenigen Jahren ein erstes Biologikum zur Behandlung der mittelschweren bis schweren AD bei Jugendlichen und Erwachsenen zugelassen und erfolgreich etabliert. Im Juli 2021 folgte die Zulassung des selektiven anti-IL-13-Antikörpers Tralokinumab3. Der Antikörper erwies sich bei Erwachsenen mit moderater bis schwerer AD in Monotherapie und in Kombination mit topischen Kortikosteroiden in zwei  Langzeitstudien über 52 Wochen als gut wirksam4. Phase-III-Studien mit Patienten ab 12 Jahren mit mittel- bis schwergradiger AD laufen derzeit mit Nemolizumab (IL-31-Hemmer) und Lebrikizumab (IL-13-Hemmer). Bermekimab (IL-1-α-Hemmer) befindet sich in der Phase  IIb.

Neben den Antikörpern erweitern auch die oralen JAK-1/2-Inhibitoren die Therapiemöglichkeiten für die Indikation. 2020 wurde Baricitinib für die Behandlung erwachsener Patienten mit mittelschwerer bis schwerer atopischer Dermatitis zugelassen5, 2021 der JAK1- und JAK1/3-Inhibitor Upadacitinib. Klinische Studien mit anderen JAK-Inhibitoren wie Abrocitinib laufen.

Acne inversa

Bei der Acne inversa (Hidradenitis suppurativa) ist derzeit lediglich der TNF-α-Inhibitor Adalimumab als Originalpräparat sowie als Biosimilar zugelassen. Darüber hinaus werden einige Antikörper, darunter der IL-17A-Antikörper Secukinumab, in klinischen Studien mit Patienten über 18 Jahre untersucht.

Chronisch spontane Urtikaria

Für die Therapie der chronisch spontanen Urtikaria ist  der gegen Immunglobulin E (IgE) gerichtete Antikörper Omalizumab für Patienten ab 12 Jahren zuge-lassen, die trotz Einnahme von H1-Antihistaminika weiterhin unter den Symptomen wie Quaddeln, Angioödemen oder Juckreiz leiden. In der Phase III wird nach erfolgreich abgeschlossener Phase-IIb-Dosisfindungsstudie derzeit der humanisierte monoklonale IgG1-Antikörper Ligelizumab zur Behandlung der chronisch spontanen Urtikaria untersucht6. Er bindet und neutralisiert wie Omalizumab IgE.

Weitere Indikationen

Im Juni 2021 wurde intravenöses Immunglobulin (IVIG) von der European Medicines Agency (EMA) zur Behandlung der Dermatomyositis bei erwachsenen Patienten zugelassen, die mit Immunsuppressiva einschließlich Kortikosteroiden behandelt werden, oder bei Unverträglichkeiten oder Kontraindikationen gegen diese Arzneimittel.
Weitere Indikationen, in denen Biopharmazeutika untersucht werden, sind die mittel- bis schwergradige Alopecia areata (z.B. CTP-543), die mittel- bis schwergradige papulopustulöse Rosacea (Rifaximin), der Prurigo nodularis und starker Juckreiz (Nemolizumab) oder das bullöse Pemphigoid (Benralizumab).

Neue biopharmazeutische Therapieoptionen gibt es zunehmend auch zur Behandlung dermatologischer Manifestationen systemischer oder Organ-erkrankungen und/oder Arzneimittel-assoziierter unerwünschter Effekte. Die US-
Zulassungsbehörde FDA genehmigte die Markteinführung des kappa Opioid-Rezeptor-Agonisten Difelikefalin zur Behandlung eines moderaten bis schweren Pruritus bei Hämolyse-Patienten.

Dr. Alexander Kretzschmar

Literatur: 1. Sbidian E et al. Cochrane Database Syst Rev 2020; 1: CD011535. 2. Choon SE et al. BMJ Open. 2021; 11(3): e043666. 3. Freitas E et al. Am J Clin Dermatol 2021; 22(5): 625-638. doi: 10.1007/s40257-021-00613-8. 4. Wollenberg A et al. Br J Dermatol 2021;184(3): 437-449. doi: 10.1111/bjd.19574. 5. Reich K et al. JAMA Dermatol 2020; 156: 1333–43. 6. Maurer M et al. N Engl J Med. 2019;381(14):1321–1332. 7. Patsatsi A et al. Clin Dermatol 2021; 39(1): 52-55. doi: 10.1016/j.clindermatol.2020.12.012. 8. Sadeghinia A et al. Dermatol Ther 2021; 34(1): e14498. doi: 10.1111/dth.14498. 9. Gisondi P et al. J Allergy Clin Immunol 2021; 147(2): 558-560.e1. doi: 10.1016/j.jaci.2020.10.032.