Newsletter

Medizin

COVID-19: Welcher Patient profitiert von einer Antikoagulation?

Zu den häufigen Todesursachen einer COVID-19-Infektion zählen Lungenembolien und Thrombosen. Um erkrankte Patienten davor zu schützen, gilt es, Risikopatienten zu erkennen und individuell angemessene Strategien zur Antikoagulation anzuwenden. Dabei kann man sich heute auf eine valide Datenlage stützen.

Prof. Dr. med. Hanno Riess, Berlin

Die SARS-CoV-2-Virus-bedingte COVID-19-Erkrankung macht oftmals eine stationäre Behandlung notwendig, diese ist verbunden mit hoher kardiovaskulärer Morbidität und Mortalität.1 Mit dem Schweregrad der Erkrankung steigt das Risiko thromboembolischer Ereignisse.2,3
Die bei starker systemischer Akutphase-Reaktion zu beobachtenden deutlich erhöhten Plasmaspiegel an proinflammatorischen Zytokinen wie Interleukin-6 (IL-6) und D-Dimer-Werten – Letztere ein Zeichen der Hämostaseaktivierung – korrelieren mit der Inzidenz von venösen Thromboembolien (VTE),  seltener mit arteriellen Gefäßkomplikationen, und der Patienten-Prognose.4 Darüber hinaus werden an akutes Lungenversagen  (ARDS) erinnernde pulmonale Veränderungen, auch mit Mikrothrombosierung5, sowie Hämostasestörungen ähnlich zur prothrombotischen disseminierten intravasalen Gerinnung (DIC) berichtet.6,7
Früh im Verlauf der Corona-Pandemie wurden aufgrund dieser Befunde Notwendigkeit, Art und Intensität einer Antikoagulation diskutiert und untersucht.8

Auftreten von VTE bei COVID-19-Patienten: Inzidenzen
Bei hospitalisierten Patienten mit COVID-19 ist die Inzidenz von VTE – auch atypischer Lokalisation – deutlich erhöht.
Zwei Metaanalysen mit 22.570 bzw. 64.503 stationären COVID-19-Patienten ergaben VTE-Inzidenzen von 38% bzw. 28% auf Intensiv­stationen und von 17% bzw. 7% bei Patienten auf Normalstationen.9,10
Bei routinemäßigem Screening werden zusätzlich asymptomatische bis hyposymptomatische VTE entdeckt, sodass von einer VTE-Inzidenz von etwa 50% bei COVID-19-Intensivpatienten ausgegangen werden muss.9 Bei der Bewertung der Studien zur prophylaktischen Antikoa­gulation ist zu berücksichtigen, dass der initiale Ausschluss von diesen inzidentellen VTE nicht regelhaft erfolgte.
Im Gegensatz zu den hohen Ereignisraten bei hospitalisierten COVID-19- Patienten scheinen VTE bei ambulant betreuten Patienten nicht häufiger aufzutreten als bei ähn­lich schwer erkrankten Nicht-COVID-19-Patienten.

Therapeutische Antikoagulation bei COVID-19-Patienten mit VTE
Auch bei COVID-19-Patienten mit symptomatischen oder inzidentellen VTE orientiert sich die Behandlung an den allgemein gültigen Leitlinien.12 Soll unfraktioniertes Heparin (UFH) zur Anwendung kommen – z. B. bei deutlich eingeschränkter Nierenfunktion (GFR < 30 ml/min) –, so erlaubt die Bestimmung der Anti-Faktor-Xa-Aktivität ein Monitoring auch bei vorbestehend verlängerter aPTT, so etwa im Rahmen einer COVID-19-assoziierten Koagulopathie oder bei fehlender aPTT-Verlängerung trotz therapeutischer UFH-Dosen (➝ UFH-Resistenz bei starker Akutphasereaktion); bei intakter Leberfunktion kann alter­nativ Argatroban in Betracht gezogen werden.8   

Primärprophylaktische Antikoagulation bei primär ambulanten Patienten
Die Rekrutierung primär ambulant betreuter COVID-19-Patienten in die ACTIVE-4b-Studie wurde vorzeitig abgebrochen, da sich kein Hinweis auf den Nutzen einer prophylaktischen, therapeutischen Antikoagulation oder einer thrombozytenfunktionshemmenden Me- di­kation ergab.13
Bei ambulanten COVID-19-Patienten wird daher von einer routinemäßigen antithrombotischen Prophylaxe abgeraten.
Primärprophylaktische Antikoagulation bei stationären Patienten Prospektive randomisierte klinische Studien belegen die hochsignifikante Wirksamkeit der medikamentösen VTE-Prophylaxe bei stationären Patienten mit akuten internistischen Erkrankungen, ohne Zunahme schwerer Blutungen.14 Diese Daten sind auch auf nicht-intensivpflichtige Patienten mit COVID-19 unter Berücksichtigung des Vorliegens von Kontra­indikationen zu übertragen.
Bestätigend wurde zunächst in einer großen retrospektiven Untersuchung bei stationären COVID-19-Patienten eine Reduktion der 28-Tages-Mortalität durch Prophylaxe mit niedermolekularem Heparin (NMH) oder UFH nachgewiesen.15 Eine weitere retrospektive Auswertung von 4.297 Patienten mit COVID-19 zeigt, dass eine innerhalb von 24 Stunden nach stationärer Aufnahme eingeleitete prophylaktische Antikoagulation gegenüber keiner (oder einer später initierten) die kumulative 30-Tages-Mortalität von 18,7% auf 14,3% senkt.16
Diese Daten bestätigen die entscheidende Bedeutung der prophylaktischen Antikoagulation mit einer für den Hochrisikobereich zuge­lassenen Dosierung hinsichtlich der Prognose für hospitalisierte COVID-19 Patienten.

Dosisintensivierte Anti­koagulation bei stationären Patienten? Besser nicht!  
Ausgiebig und kontrovers wurde der Nutzen einer dosisintensivierten, häufig halbtherapeutischen NMH-Dosierung diskutiert.17
Eine Metaanalyse von vorwiegend retrospektiven Beobachtungsstudien fand keinen Vorteil einer intermediär dosierten Antikoagulation auf die VTE-Rate gegenüber einer Hochrisiko-Prophylaxedosierung.17 Dies wurde in einer prospektiven randomisierten Studie an 562 Intensivpatienten bezüglich des kombinierten Endpunktes aus venösen oder arteriellen Thromboembolien, der Notwendigkeit einer ECMO-Therapie und der 30-Tages-Mortalität mit einer Ereignisrate von 45,7% vs. 44,1% bestätigt.18 Bei vergleichbarer VTE-Rate (3,3% vs. 3,5%) waren klinisch relevante Blutungen mit 6,2% vs. 3,1% unter der intensivierten Antikoagulation numerisch häufiger.
Auch eine kleinere randomisierte Studie an 176 Patienten fand keinen Vorteil einer halbtherapeutischen Enoxaparin-Dosis bezüglich Thromboembolie-Rate, Blutungsereignissen oder 30-Tage-Sterblichkeit.19
Somit ist die Empfehlung einer VTE-Prophylaxe in Hochrisiko-Dosierung bei stationären COVID-19-Patienten vorbehaltslos zu unterstützen.8
Auch nach weitgehendem Ausschluss einer VTE im Screening kann aber bei Patienten mit zusätzlichen Risikofaktoren, z. B. bei ausgeprägter Adipositas oder Vorgeschichte mit VTE, und geringem Blutungsrisiko eine intensivierte Prophylaxe mit NMH gerechtfertigt sein.8

Therapeutisch dosierte Prophylaxe: Was kann man heute empfehlen?
In Anbetracht des nahezu pathognomonischen Nachweises von Mikrothromben in der pulmonalen Endstrombahn und der hohen Inzidenz von Makrothrombosen bei schwer erkrankten COVID-19-Patienten wurde in einer Vielzahl von klinischen Studien der Effekt einer therapeutischen Antikoagulation evaluiert, und zwar im Hinblick auf die Gesamtletalität sowie die Notwendigkeit organunterstützender Maßnahmen wie z. B. der invasiven Beatmung. Dabei wurden verschiedene Patientengruppen untersucht.
Der Nutzen einer therapeutischen versus prophylaktischen Antikoagulation mit NMH wurde koordiniert von den ATTACC-, ACTIV-4a- und REMAP-CAP-Studiengruppen prospektiv randomisiert untersucht.
Hospitalisierte nicht-intensivpflichtige Patien­ten: Die gepoolt für hospitalisierte nicht-intensivpflichtige COVID-19-Patienten ausgewerteten Studiendaten20 ergaben, dass die therapeutische Antikoagulation das Krankenhausüberleben ohne Organunterstützung um 4% steigert, wenn die Patienten bei Studien­einschluss keine ventilatorische Unterstützung oder Anwendung von inotropen Medikamenten benötigten. Dies galt sowohl bei Patienten mit niedrigen als auch mit hohen D-Dimer-Spiegeln, wobei der Behandlungsnutzen bei Patienten mit höheren D-Dimer-Spiegeln deutlicher war20. Allerdings traten schwere Blutungskomplikationen bei therapeutischer Antikoagulation häufiger auf (1,9% vs 0,9%).
In der ACTION-Studie zeigte das therapeutisch dosierte direkte orale Antikoagulans (DOAK) Rivaroxaban keinen Zusatznutzen im Vergleich zum NMH Enoxaparin in Prophylaxe-Dosis, führte aber zu deutlich vermehrten Blutungskomplikationen.21  
Zusammenfassend kann somit eine therapeutische Antikoagulation mit NMH oder UFH – nicht aber mit einem DOAK – bei nicht-intensivpflichtigen Patienten mit niedrigem Blutungs­risiko und erhöhten D-Dimer-Konzentrationen (> 2,0 mg/dl) erwogen werden.8
Intensivpflichtige Patienten: Die Auswertung der 1.091 intensivpflichtigen Patienten der ATTACC-, ACTIV-4a- und REMAP-CAP-Studiengruppen ergab für eine therapeutische Antikoagulation keine Verbesserung des primären Endpunktes aus thromboembolischen Ereignissen und Sterblichkeit bis Tag 28,23 schwere Blutungen waren numerisch erhöht. Analoge Ergebnisse resultierten bei den 91 randomisierten Intensivpatienten für therapeutisch dosiertes Rivaroxaban.22 Dementsprechend wurde die Patientenaufnahme in viele Studien, welche die voll dosierte Antikoa­gulation bei COVID-19-Intensivpatienten im Vergleich zur Prophylaxe-Dosis untersuchten, vorzeitig gestoppt. Außerhalb der etablierten Indikationen bei intensivpflichtigen Patienten mit COVID-19 wird daher von einer Voll-Antikoagulation abgeraten.8
Fazit: Bei stationärer Aufnahme von Patienten mit SARS-CoV-2-Nachweis sollen alle Patienten frühzeitig eine Thromboseprophylaxe mit niedermolekularem oder unfraktioniertem Heparin, alternativ mit Fondaparinux, erhalten, sofern kein deutlich erhöhtes Blutungsrisiko vorliegt.

Nach der Krankenhausentlassung: Weiter antikoagulieren?
Die Fortführung einer Antikoagulation nach der Krankenhausentlassung wird routinemäßig nicht empfohlen.8 Eine aktuelle Studie an 320 COVID-19-Patienten mit bei Entlassung erhöhtem VTE-Risiko zeigt den Vorteil einer 35-tägigen VTE-Prophylaxe mit 10 mg Rivaroxaban (derzeit „off-label“) im Vergleich zur alleinigen Beob­achtung – ohne Zunahme von Blutungskomplikationen.24 Dabei wurde der IMPROVE-VTE-Score25 zur VTE-Risikobeurteilung verwendet. Der kombinierte Wirksamkeits­endpunkt aus symptomatischen und inzidentellen VTE, symptomatischen arteriellen Ereignissen sowie kardiovaskulärem Tod bis Tag 35 wurde von 9% auf 3% signifikant reduziert.


Literatur:

  1. Huang C, Wang Y, Li X et al (2020) Clinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan, China. Lancet 395(10223):497-506
  2. Zhou F, Yu T, Du R et al (2020) Clinical course and risk factors for mortality of adult inpatients with COVID-19 in Wuhan, China: a retrospective cohort study. The Lancet 395(10229):1054-62.
  3. Bilaloglu S, Aphinyanaphongs Y, Jones S, Iturrate E, Hochman J, Berger JS. Thrombosis in hospitalized patients with COVID-19 in a New York City Health System. JAMA. 2020;324(8):799-801.
  4. Liu Y, Cai J, Wang C et al (2021) Incidence, prognosis, and laboratory indicators of venous thromboembolism in hospitalized patients with coronavisrus disease 2019: a systematic review and meta-analysis. J Vasc Surg Venous  Lymphat Disord 9(5):1099-1111. 
  5. Ranucci M, Balotta A, Dedda U D et al (2020) The procoagulant pattern of patients with COVID-19 acute respiratory distress syndrome. J Thromb Haemost 18(7):1747–1751.
  6. Thachil J, Tang N, Gando S et al (2020) ISTH interim guidance on recognition and management of coagulopathy in COVID-19. J Thromb Haemost 18(5):1023-1026.
  7. Chambers RC, Scotton CJ (2012) Coagulation cascade proteinases in lung injury and fibrosis. Proc Am Thorac Soc 9:96–101.
  8. Kluge S, Janssens U, Welte T et al (2021) S3-Leitlinie - Empfehlungen zur stationären Therapie von Patienten mit COVID-19, Version Oktober 2021.
  9. Mohamed MFH, Al-Shokri S, Shunnar KM et al (2021) Prevalence of venous thromboembolism in critically-ill COVID-19 patients: systematic review and meta-analysis. Front Cardiovasc Med 8;7: 598846.
  10. Jimenez D, Garcia-Sanchez A, Rali P, et al. Incidence of VTE and bleeding among hospitalized patients with coronavirus disease 2019: a systematic review and meta-analysis. Chest. 2021;159(3):1182-1196.
  11. Douillet D, Riou J, Penaloza A et al (2021) Risk of symptomatic venous thromboembolism in mild and moderate COVID-19: A comparison of two prospective European cohorts. Thromb Res 208: 4–10.
  12. Kearon C, Akl EA, Ornelas J, Blaivas A, Jimenez D, Bounameaux H et al (2016) Antithrombotic therapy for VTE disease: CHEST guideline and expert panel report. Chest149(2):315–352.
  13. Connors JM, Brooks MM, Sciurba FC et al (2021) Effect of Antithrombotic Therapy on Clinical Outcomes in Outpatients With Clinically Stable Symptomatic COVID-19: The ACTIV-4B Randomized Clinical Trial. JAMA 326(17):1703-1712.
  14. Arbeitsgemeinschaft der Wissenschaftlichen Medizinischen Fachgesellschaften (2015) S3-Leitlinie Prophylaxe der venösen Thromboembolie (VTE). www.awmf.org/leitlinien/detail/ll/003-001.html.
  15. Tang N, Bai H, Chen X et al (2020) Anticoagulant treatment is associated with decreased mortality in severe coronavirus disease 2019 patients with coagulopathy. J Thromb Haemost 18(5):1094-1099.
  16. Rentsch CT, Beckman JA, Tomlinson L et al (2021) Early initiation of prophylactic anticoagulation for prevention of coronavirus disease 2019 mortality in patients admitted to hospital in the United States: cohort study. BMJ  372:n311.
  17. Patell R, Chiasakul T, Bauer E et al (2021) Pharmacologic Thromboprophylaxis and Thrombosis in Hospitalized Patients with COVID-19: A Pooled Analysis. Thromb Haemost 121(1):76-85.
  18. Sadeghipour P, Talasaz AH, Rashidi F et al (2021) Effect of Intermediate-Dose vs Standard-Dose Prophylactic Anticoagulation on Thrombotic Events, Extracorporeal Membrane Oxygenation Treatment, or Mortality Among Patients With COVID-19 Admitted to the Intensive Care Unit: The INSPIRATION Randomized Clinical Trial. Jama 325(16):1620-30.
  19. Perepu US, Chambers I, Wahab A et al (2021) Standard prophylactic versus intermediate dose enoxaparin in adults with severe COVID-19: A multi-center, open-label, randomized, controlled trial. J Thromb Haemost 19(9):2225-2234.
  20. Lawler PR, Goligher EC, Berger JS et al (2021) Therapeutic Anticoagulation with Heparin in Noncritically Ill Patients with Covid-19. N Engl J Med 385(9):790-802.
  21. Lopes RD, de Barros ESPGM, Furtado RHM et al (2021) Therapeutic versus prophylactic anticoagulation for patients admitted to hospital with COVID-19 and elevated D-dimer concentration (ACTION): an open-label, multicentre, randomised, controlled trial. Lancet 397(10291):2253-2263.
  22. Goligher EC, Bradbury CA, McVerry BJ et al (2021) Therapeutic Anticoagulation with Heparin in Critically Ill Patients with Covid-19. N Engl J Med 385(9):777-789.
  23. The REMAP-CAP, ACTIV-4a, and ATTACC Investigators: Therapeutic Anticoagulation in Critically Ill Patients with Covid-19. N Engl J Med: 2021 DOI: 10.1056/NoEJMa2103417.
  24. Ramacciotti E, Barile Agati L, Calderaro D et al (2022) Rivaroxaban versus no anticoagulation for post-discharge thromboprophylaxis after hospitalisation for COVID-19 (MICHELLE): an open-label, multicentre, randomised, controlled trial. Lancet 399(10319399(10319): 50-59.
  25. Spyropoulos AC, Lipardi C, Xu J et al (2020) Modified IMPROVE VTE risk score and elevated D-dimer identify a high venous thromboembolism risk in acutely ill medical population for extended thromboprophylaxis. TH Open 4(1): e59-e65.