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Medizin

Prof. Dr. med. Jessica Hassel
Prof. Dr. med. Jessica Hassel, Leiterin des Hauttumorzentrums an der Universität Heidelberg
© privat

Therapeutische mRNA-Impfstoffe: Erste Ergebnisse beim Melanom vielversprechend

RNA-Impfstoffe, die für Proteine von Tumoren kodieren, machen es möglich, das Immunsystem im Kampf gegen den Tumor zu unterstützen. Erste Ergebnisse zu einem mRNA-Impfstoff sind vielversprechend.

Die Theorie

Das grundsätzliche Prinzip der Impfung besteht darin, dass dem Patienten eine oder mehrere mRNAs als Vorlage für die Herstellung eines im Tumor vorkommenden Proteins gespritzt werden. Diese mRNA ist so verpackt, dass sie nicht ab-gebaut wird, sondern in die Zellen eindringt. Die mRNA veranlasst anschließend diese Zellen, das Protein/Antigen zu produzieren und Anteile davon an der Oberfläche zu präsentieren, so dass das Immunsystem diese als fremd erkennen kann.

Die großen Stärken dieser Methode liegen darin, dass sie eine Immunreaktion gegen tumorspezifische Antigene erzeugen kann und dass die -Immunreaktion systemisch gegen den Tumor -gerichtet ist. Um eine möglichst breite Immun-antwort zu erzeugen, sollte gegen mehrere Tumor-antigene geimpft werden. Zusätzlich kann es hilfreich sein, wenn durch weitere Medikamente wie z.B. Immuncheckpointblocker Mechanismen des Tumors unterdrückt werden, die das aktivierte Immunsystem hemmen.

Eines der ersten Medikamente, das diesem Prinzip folgt und den Weg vom Labor in klinische Studien fand, ist ein RNA-Impfstoff gegen vier sogenannte Cancer-Testis-Antigene, die regelmäßig in Melanomzellen vorkommen (FixVac, Biontech). Eine spezielle Lipidhülle verhindert, dass die mRNA im Blut abgebaut wird, so dass diese Nanopartikel-Komplexe über die Vene verabreicht werden können. Nach intravenöser Gabe wird die RNA vorrangig in der Milz aufgenommen und dort von dendritische Zellen auf ihrer Oberfläche präsentiert. So werden T-Zellen aktiviert, die diese Antigene erkennen. Die aktivierten T-Zellen wandern durch den Körper, erkennen Tumorzellen und greifen sie an – so die Theorie.

Die Studie

In der Phase-I-Studie Lipo-MERIT werden Patienten mit fortgeschrittenem, metastasiertem Melanom mit diesem Impfstoff geimpft, bei denen alle zugelassenen Therapien versagt haben und deren Melanom mindestens eines der Cancer-testis-Antigene aufweist, gegen die der Impfstoff gerichtet ist. Cancer-Testis-Antigene werden in Tumorzellen gebildet und kommen – außer im Hoden (Testis) – nicht in anderen Normalgeweben vor. Deshalb sind sie, auch wenn sie keine Mutationen aufweisen, für Impfansätze geeignet. Weil die Hoden gut vom Immunsystem abgeschirmt sind, ist hier nicht mit Nebenwirkungen zu rechnen.

Auch wenn die Phase-I-Studie dafür ausgelegt ist, die maximal verträgliche Dosis zu ermitteln, sind die ersten Daten zur Wirksamkeit vielversprechend: CD4+- und CD8+-T-Zellen mit spezifischen, gegen den Tumor gerichteten Immun-antworten nehmen im Verlauf der Therapie zu. Besonders gut waren die Ergebnisse für Patienten, die zugleich eine Anti-PD-1-Therapie erhalten haben.

 

Nachgefragt bei …
Prof. Dr. med. Jessica Hassel, Leiterin des Hauttumorzentrums an der Universität Heidelberg

 

Frau Prof. Hassel, welche Eigenschaften der Cancer-Testis-Antigene machen sie interessant für eine Impfung gegen Melanome?

Hassel: Eine Impfung hat das Ziel, dem Immunsystem zu helfen, den Tumor als fremd zu erkennen und anzugreifen. Deshalb kommen hier insbesondere Eiweiße in Betracht, die vor allem im Tumor zu finden sind. Cancer-Testis-Antigene werden sehr häufig in Tumoren und auch in Melanomen exprimiert und – abgesehen vom Hoden – eben nicht im normalen Gewebe. Somit sind sie als Ziel für das Immunsystem gut geeignet. In der Lipo-MERIT-Studie musste mindestens eines von vier Antigenen im Melanom vorhanden sein, dann konnte der Patient an der Studie teilnehmen. Gespritzt wurde dann der mRNA-Impfstoff für alle vier Antigene. Von allen Patienten, die wir getestet haben, erinnere ich mich nur an einen, der negativ für die vier Antigene war und nicht in die Studie eingeschlossen werden konnte. Weil das so selten ist, dass eines der Antigene nicht vorkommt, habe ich bei diesem Patienten zunächst vermutet, in der Gewebeprobe sei kein Tumorgewebe enthalten gewesen, aber das war nicht der Fall.

Exprimieren alle Melanomzellen die untersuchten Antigene? Kann man im besten Fall damit den gesamten Tumor eliminieren?

Nichts ist hundertprozentig. Die Marker werden im Melanom normalerweise relativ homogen exprimiert, aber es wird sicherlich einzelne Zellen geben, den Marker nicht haben – das Melanom ist ja an sich ein sehr heterogener Tumor. Letztlich ist es aber das Ziel, das Immunsystem erstmal in den Tumor zu locken. Zunächst wandern die spezifischen Immunzellen ein, dann verändern sich das Tumormikromilieu sowie das Zytokinmilieu und es wandern eine ganze Menge nicht spezifischer Immunzellen ein, die dann auch Tumorzellen eliminieren, die diese Marker nicht tragen. Deswegen ist es nicht so entscheidend, dass jede Zelle das Antigen exprimiert.

Man hat bereits in der Vergangenheit versucht, Impfungen gegen einheitliche Zielstrukturen von Tumoren zu entwickeln, die Effekte waren unzureichend. Warum ist das jetzt anders?

Das war eine andere Art der Impfung, bei der Peptid-Impfstoffe, z.B. auch gegen Cancer-Testis-Antigene, verwendet wurden. Diese  Versuche erweisen sich beim Melanom in einer riesigen adjuvanten Studie mit über 1.000 Patienten als absolut erfolglos. Wir haben jetzt mRNA-Impfstoffe eingesetzt, bei denen die Antigene im Körper produziert werden. Ich muss sagen, dass ich persönlich auch überrascht war, dass dieses Vorgehen erfolgreicher scheint, obwohl es sich teilweise um die gleichen Antigene handelt. Letztlich hatte ich gedacht, dass nur eine Impfung gegen Neoantigene erfolgreich sein kann, denn an diesen kann der Tumor spezifisch als fremd erkannt werden. Trotzdem sieht man mit diesen vier Cancer-Testis-Antigenen eine Aktivierung der Immunantwort im Patienten – und letztlich kommt es nur darauf an. Ich glaube es liegt nicht so sehr an dem Antigen, das man verwendet, sondern eher an der Art der Vakzinierung.

Wie sehen die Nebenwirkungen aus?

Der Impfstoff ist gut verträglich, die Patienten können Fieber entwickeln, manche reagieren unter der Infusion mit Blutdruckabfall oder Schüttelfrost. Das sind aber wirklich wenige und meist sind die Symptome nur leicht ausgeprägt.  Die Vakzine generiert die spezifische Immunantwort und die Anti-PD1-Therapie verstärkt sie. Deswegen macht es prinzipiell Sinn, mit der Vakzine zu starten und dann den PD-1-Antikörper zu geben. Ansonsten würde man gegebenenfalls vorrangig eine unspezifische Immun-antwort mit dem Checkpointblocker verstärken.

Roland Müller-Waldeck