Herr Professor Koczulla, bei welchen Patienten erwägen Sie in der Praxis einen Behandlungsversuch mit Anti-IgE- oder Anti-IL-5-Antikörpern?

Koczulla: Die Biologika stehen am Ende des Stufenschemas, also in Stufe 5: Das sind ­Patienten, die unter den Therapien der Stufe 4 nach wie vor symptomatisch sind. Dann gilt es zu unterscheiden zwischen Patienten, die ein allergisches, IgE-vermitteltes Asthma haben, und jenen, bei denen eine Anti-IL-5-Therapie angezeigt ist. Für die Therapie mit Omalizumab muss ein IgE-vermitteltes Asthma vorliegen: Hinweise sind ein positiver Hauttest gegen ein ganzjähriges Aero-Allergen, ein erhöhter IgE-Basiswert, häufige Symptome tagsüber, nächtliches Erwachen, mehrfach dokumentierte schwere Asthma-Exazerbationen trotz täglicher Therapie mit hoch­dosierten ICS, reduzierte Lungenfunktion mit FEV1 ≤ 80 Prozent. Um die Indikation für eine Anti-IL-5-Therapie zu stellen, benötigen Sie einen späten Erkrankungsbeginn, häufige Exazerbationen, häufigen Bedarf an oralen Kortikosteroiden und deutlich erhöhte Eosinophilen-Werte – die Zulassungen liegen bei Mepolizumab  bei Werten ≥150/μL, bei Reslizumab ≥400/μL  und bei Benralizumab ≥300/µl. Die Patienten weisen oft eine chronische Rhinosinusitis, oft mit Polyposis nasi auf. Die Eosinophilie im Blut sollte mit mindes­tens zwei Messungen erhoben werden. Offenbar nimmt der Benefit einer Anti-IL-5-Therapie mit der Exazerbationsfrequenz zu.

Gibt es Patienten, welche die Kriterien sowohl für Anti-IgE- als auch für Anti-IL-5-Antikörper erfüllen?

Man findet hier oftmals eine Reihe von Überschneidungen. Wenn sowohl Allergien als auch erhöhte Eosinophilen-Werte vorliegen, dann sind das durchaus Patienten, die – wenn Omalizumab nicht ausreichend wirkt – von dem Anti-IL-5-Antikörper profitieren. Das heißt also: Patienten können von beiden Therapien einen Benefit haben.

Wie gehen Sie in diesen Fällen vor?

Man muss schauen, was von der Anamnese, von der Klinik her das Führende ist. Stehen mehr die Allergien im Vordergrund, wird mit Omalizumab begonnen. Wenn man den Eindruck hat, es sind zwar Allergien vorhanden, aber das scheint nicht der einzige Schlüssel zum Asthma zu sein, dann könnte man auch mit einem Anti-IL-5-Antikörper beginnen. Oder wenn die Eosinophilen-Werte besonders hoch sind und das IgE gar nicht so über­mäßig hoch – das muss man ein wenig abwägen. Da gibt es keinen Masterplan, da sind Klinik und Patienten-Phänotyp führend.

Wie lange muss man nach Einleitung einer Therapie mit Biologika abwarten, um das Therapieansprechen beurteilen zu können?

Wenn die Patienten nach den ersten drei Monaten sehr gut ansprechen, dann ist das wunderbar, dann lässt man die Patienten auf dieser Therapie. Ist es nicht ganz klar, wartet man nochmals drei Monate und schaut dann, in welche Richtung es geht. Wenn die Patienten auch nach einem Jahr kein Ansprechen zeigen, muss man mit der begonnenen Therapie rausgehen und neu überlegen.

Welche Erfolge sind realistisch?

Wir haben mit beiden Antikörpern schon fantastische Erfolge gesehen. Also eine Verbesserung der Lungenfunktion und eine deutliche Verbesserung der Symptomkontrolle. Wir haben hier die Möglichkeit, die systemischen Steroide zurückzunehmen und erleben eine deutlich reduzierte Zahl der Exazerbationen übers Jahr gesehen. Einige Patienten sprechen hervorragend darauf an. Allerdings hängt der Erfolg auch davon ab, ob man die Patienten wirklich zielgenau für die Therapie mit einem Antikörper gegen IgE oder IL-5 ausgewählt hat. Wenn man die Antikörper wahllos einsetzt, kann man nicht nur Probleme mit den Kostenträgern bekommen, auch die Erfolge sind weniger stark ausgeprägt.

Welche Kriterien bzw. Parameter zeigen Ihnen an, ob ein Patient ein Responder ist?

Leider gibt es keine allgemeingültige Definition des Therapieansprechens. Man kann sich aber über  die routinemäßige Beurteilung multipler klinischer Parameter ein Bild machen. Hierzu gehören die Symptomkontrolle, die zum Beispiel über Fragebögen wie den Asthma-Kontrolltest erfolgt. Man schaut, wie viel Bedarfsmedikation notwendig ist und ob man systemische Glukokortikoide zurücknehmen kann.  Bessert sich die Lungenfunktion? Werden Zahl und Schwere der Exazerbationen günstig beeinflusst? Und wie sieht es mit Nebenwirkungen aus und wie mit der Patientenzufriedenheit? Das sind einige der Aspekte, die man zur Beurteilung heranziehen kann. Individuell können die Patienten den Effekt der Therapie ganz unterschiedlich einschätzen und auch verschiedene Schwerpunkte setzen. Die veränderte Lungenfunktion muss nicht immer für den Patienten spürbar sein. Andererseits werden beispielsweise die Symp­tome als sehr stark rückläufig beschrieben. Der Patient kann die eingetretenen Effekte also unterschiedlich stark gewichten.

Wenn die Therapie mit einem der eingesetzten Antikörper nicht den gewünschten Erfolg bringt, wechseln Sie dann auf einen anderen Antikörper?

Es gibt Daten, die zeigen, dass die Patienten innerhalb der Substanzklasse wechseln können.  Nicht jeder Antikörper wirkt bei jedem gleich, so können Patienten auf einen Antikörper etwas besser ansprechen als auf einen anderen.  Demnach kann es durchaus sinnvoll sein, zum Beispiel von einem gegen Interleukin-5 gerichteten Antikörper auf einen Antikörper zu wechseln, der an den IL-5-Rezeptor bindet.

Ist vor dem Antikörper-Switch eine Therapiepause empfehlenswert?

Wir machen eine Pause von vier bis sechs Wochen, bevor wir mit einem neuen Antikörper starten. Aber dazu gibt nicht so viele Daten.

Wie lange muss die Behandlung bei Patienten, die gut ansprechen, fortgeführt werden?

Von Omalizumab, das am längsten auf dem Markt ist, weiß man: Wenn man mit der Therapie rausgeht, steigt die Zahl der Exazerbationen wieder an. Nach Absetzen ist also mit einer gewissen Wahrscheinlichkeit damit zu rechnen, dass die Probleme wieder losgehen. Wir haben mit den Biologika ja keine Disease-Modifier in der Hand, können also den Ursprung der Erkrankung nicht therapieren, sondern wir verfolgen eine symptomatische Therapie. Der Antikörper greift in das inflammatorischen Geschehen ein, aber er eliminiert nicht den ursächlichen Aus­löser der Erkrankung.

Sind engmaschige Kontrolluntersuchungen erforderlich?

Man ist mittlerweile so mutig geworden, dass man Omalizumab auch für die Selbstadministration bewirbt. Das würde bedeuten, dass auch eine längere Phase ohne Arztkontakt möglich zu sein scheint. Ich denke, das hängt auch stark von der Klinik und vom Ansprechen ab.

Interview: Birgit Bok

Antikörper im Fokus

In der Asthmatherapie ab Stufe 5 werden gegen definierte Zielstrukturen des allergischen oder eosinophilen Asthmas gerichtete monoklonale Antikörper eingesetzt. Zur Verfügung stehen Omalizumab, Mepolizumab, Reslizumab und Benralizumab.

Omalizumab:
Dieser humanisierte monoklonale, gegen IgE gerichtete Antikörper bindet an zirkulierendes freies IgE und senkt die Expression von IgE-Rezeptoren auf Effektorzellen.  Dadurch werden IgE-vermittelte Reaktionen selektiv gehemmt.
Indikation: schweres, IgE-vermitteltes, persistierendes allergisches Asthma. Zulassung bereits für Kinder ab 6 Jahren.
Verabreichung: alle zwei oder vier Wochen s. c.

Mepolizumab und Reslizumab:
Die beiden humanisierten monoklonalen, gegen Interleukin-5 gerichteten Antikörper binden zirkulierendes freies Interleukin-5  und hemmen so die Bildung eosinophiler Granulozyten. 
Verabreichung: alle vier Wochen s. c. (Mepolizumab) bzw. i. v. (Reslizumab).

Benralizumab:
Der humanisierte monoklonale Antikörper führt  durch Bindung am Interleukin-5-Rezeptor von Eosinophilen den Untergang von eosinophilen Granulozyten herbei.
Verabreichung: alle acht Wochen s. c.