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Medizin

Kongressgebäude in München
Der ESMO-Kongress 2018 fand in der Messe München statt.
© Arnheim

ESMO: Aktuell vom Onkologenkongress

Der europäische Onkologenkongress in München setzte neue Standards unter anderem in den Indikationen Brustkrebs, Ovarialkarzinom und Nierenzelltumoren. Die Highlights.

Olaparib jetzt auch in der Front-line-Therapie effektiv

In der Phase-III-Studie SOLO-1 hat sich der PARP-Inhibitor Olaparib auch in der Front-line-Therapie bei fast 400 Frauen mit neu diagnostizierten high-grade serösen oder endometrioiden Ovarialkarzinomen (FIGO III-IV) und einer Mutation in den BRCA1/2-Genen bewährt. Alle Patientinnen erhielten postoperativ eine platinbasierte Erstlinien-Chemotherapie und wurden danach im Verhältnis 2:1 zu einer zweijährigen Erhaltungstherapie mit Olaparib oder zu Placebo randomisiert.

Beim primären Endpunkt PFS führte die aktive Erhaltungstherapie zu einer bislang nie erreichten Verbesserung, berichtete Prof. Dr. Kathleen Moore, Oklahoma City. Nach einem Follow-up von median 41 Monaten lag das PFS im Placeboarm bei median 13,8 Monate, während der PFS-Median im Olaparib-Arm noch nicht erreicht war. Der Unterschied entspricht einer signifikanten Reduktion des Progressionsrisikos um relativ 70%  (HR 0,30; p<0,0001). Die 3-Jahres-Rate des PFS war unter Olaparib mit 60% mehr als doppelt so hoch wie unter Placebo mit nur 27%. Moore betonte, dass sich die Kaplan-Meier-Kurve für das PFS auch nach Ende der zweijährigen Olaparib-Therapie nicht änderte, sodass von einem anhaltenden Effekt im weiteren Verlauf auszugehen ist. Von der Erhaltungstherapie profitierten alle Teilnehmerinnen unabhängig von Performance-Status, Art der BRCA-Mutation, Alter, Stadium und Höhe des Tumormarkers CA 125. Auch das PFS2, d.h. der Zeitraum ab Randomisierung bis zum zweitem Progress unter der Folgetherapie, war im Olaparib-Arm signifikant verlängert, der PFS2-Median bei Auswertung noch nicht erreicht (vs. 41, 9 Monate; HR 0,50; p=0,0002). Trotz vermehrter Nebenwirkungen war die gesundheitsbezogene Lebensqualität in beiden Studienarmen vergleichbar. Moores Fazit daher: die Erhaltungstherapie mit Olaparib nach platinbasierter Chemotherapie sollte bei Frauen mit neu diagnostiziertem BRCA-positivem fortgeschrittenem Ovarialkarzinom zum neuen Standard werden

RCC: signifikanter PFS-Benefit durch Avelumab/Axitinib

Die Erstlinientherapie des metastasierten Nierenzellkarzinoms (mRCC) wurde lange durch VEGF-Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKI) dominiert. Jetzt drängt die immunonkologische Therapie in dieses Feld: In der Studie JAVELIN Renal 101 musste sich der TKI Sunitinib der Kombination des PD-L1-Blockers Avelumab mit Axitinib geschlagen geben. Die Phase-III-Studie schloss 886 therapienaive mRCC-Patienten ein, die überwiegend durch ein intermediäres bis schlechtes Risiko charakterisiert waren, informierte Prof. Dr. Robert Motzer, New York. Ko-primäre Endpunkte von JAVELIN Renal 101 waren PFS und OS bei Patienten mit PD-L1-positivem Tumor, die 63% des Gesamtkollektivs stellten.

Bei der nach 253 PFS-Ereignissen durchgeführten Interimsanalyse war der primäre Endpunkt erreicht: Das PFS in der PD-L1-positiven Subgruppe wurde nahezu verdoppelt: von nur 7,2 Monaten unter Sunitinib auf 13,8 Monate im Kombinationsarm (HR 0,61; p<0,0001). Auch im Gesamtkollektiv erwies sich das Regime Avelumab/Axitinib als überlegen (13,8 vs. 8,4 Monate; HR 0,69; p=0,0001). Die OS-Daten deuten mit einer Reduktion des Sterberisikos um relativ 22% im Gesamtkollektiv bereits einen positiven Trend zugunsten der Kombination an (HR 0,78; p=0,0679). Die Ansprechrate wurde in der Gesamtpopulation wie in der PD-L1-positiven Gruppe im Vergleich zu Suinitinib verdoppelt (51% vs. 26% bzw. 55% vs. 26%). Diskutant Prof. Dr. Viktor Grünwald, Essen, bewertete die Effektivität der Avelumab/Axitinib-Kombination als überzeugend. Bevor sie  jedoch zum neuen Erstlinienstandard avanciert, forderte er reife Daten zum OS und zur Lebensqualität.

Neue zielgerichtete Therapie beim Mammakarzinom

In der Phase-III-Studie SOLAR-1 hat erstmals ein Phosphatidylinositol-3-Kinase- (PI3K) Inhibitor in einer genomisch definierten Subgruppe des metastasierten Hormonrezeptor-positiven, HER2-negativen Mammakarzinoms eine hohe Aktivität gezeigt. PI3K ist ein attraktives Target beim Mammakarzinom, da die Überaktivierung des PI3K-Signalwegs an der malignen Transformation, Tumorprogression und der endokrinen Resistenzentwicklung beteiligt ist, erläuterte Prof. Fabrice André, Villejuif. Die bisher entwickelten Pan-PI3K-Inhibitoren fielen allerdings durch eine hohe Toxizität bei nur marginaler Wirksamkeit auf. Mit Alpelisib wurde ein spezifischer Blocker der PI3K-α-Isoform entwickelt, der in präklinischen Modellen mit PIK3CA-Anomalien und in einer Phase-Ib-Studie bereits eine vielversprechende Aktivität gezeigt hat. Daraufhin wurde die Phase-III-Studie SOLAR-1 gestartet, in der 572 Männer und postmenopausale Frauen mit fortgeschrittenem Brustkrebs und belegtem PIK3CA-Status, die bereits eine endokrine Therapie erhalten hatten, randomisiert mit Fulvestrant plus Alpelisib oder plus Placebo behandelt wurden. Primärer Endpunkt war das progressionsfreie Überleben (PFS) in der Kohorte mit PIK3CA-Mutationen (n=341); die Ermittlung des PFS in der nicht-mutierten Kohorte (n=231) diente als „proof of concept“. Bei 80% der Teilnehmer lag eine primäre oder sekundäre endokrine Resistenz vor.

Mit einer Verdopplung des PFS in der PIK3CA-mutierten Kohorte erreichte SOLAR-1 das angestrebte Studienziel: Patienten im Placeboarm lebten median 5,7 Monate ohne Progress, die zusätzlich mit Alpelisib behandelten dagegen 11,0 Monate (HR 0,65; p=0,00065). Von der Kombination profitierten alle Subgruppen – unabhängig von Art der Metastasierung, vorheriger Gabe eines CDK4/6-Inhibitors, Zahl der Therapielinien und Art der PIK3CA-Mutation. Dagegen war die Addition von Alpelisib in der nicht mutierten Kohorte nicht von signifikantem Benefit: Das PFS lag unter der Fulvestrant-Monotherapie bei 5,6 Monaten, im experimentellen Arm bei 7,4 Monaten (HR 0,85). „Damit  war der fehlende klinische Benefit in dieser Kohorte bestätigt“, betonte André. Auch das Ansprechen wurde bei Nachweis einer PIK3CA-Anomalie durch die Alpelisib-Addition verbessert: Die Responserate stieg von 12,8% im Placeboarm auf 26,6%, bei Patienten mit messbarer Erkrankung von 16,2% auf 35,7%. Häufigste Nebenwirkungen im Alpelisib-Arm waren Hyperglykämie (64% vs. 10%), Diarrhö (58% vs. 15%) und Übelkeit (45% vs. 22%). Durch Dosismodifikation und medikamentöse Begleittherapie ließen sich diese Toxzitäten laut André jedoch gut managen.

Diskutantin Prof. Dr. Rebecca Dent, Singapur, wertete den PFS-Benefit als klinisch relevant, wies jedoch auf die nicht unbeträchtliche Toxizität der neuen Therapie hin. Sie regte daher an, eine Optimierung durch Erprobung anderer Dosisschemata und/oder neuer Prophylaxemaßnahmen zu prüfen.

Dr. Katharina Arnheim

Quelle: Presidential Symposia im Rahmen des ESMO 2018 Congress, München, 19- 23. Oktober 2018