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Onkologie

Moscone Convention Center in San Francisco
Der ASCO-GI im Moscone Convention Center in San Francisco
© Arnheim

ASCO GI: Zielgerichtet gegen gastrointestinale Tumoren

Unter dem Motto „Accelerating Personalized Care“ fand der diesjährige ASCO-GI wie gewohnt Ende Januar in San Francisco statt. Vorgestellt wurden zahlreiche Studien zu Tumoren von Ösophagus, Magen, Pankreas, Leber- und Gallenwegen sowie zum Kolorektalkarzinom (CRC). Nicht alle lieferten positive Ergebnisse.

Neuer Therapiestandard beim HCC

Mit Sorafenib etablierte sich erstmals eine systemische Therapie beim inoperablen Leberzellkarzinom (HCC). Der  langjährige Standard musste sich jetzt in der Phase-III-Studie IMbrave150 der Kombination Atezolizumab plus Bevacizumab (Atezo/Bev) geschlagen geben. Die Studie umfasste 501 nicht vorbehandelte Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem HCC, die im Verhältnis 2:1 der Kombination oder dem Tyrosinkinase-Inhibitor (TKI) zugeteilt wurden. Beim primären Endpunkt OS hatte sich Atezo/Bev bereits in einer früheren Auswertung als eindeutig überlegen erwiesen: Es betrug unter Sorafenib median 13,2 Monate; unter Atezo/Bev ist der OS-Median noch nicht erreicht – entsprechend einer signifikanten Reduktion des Sterberisikos um relativ 42% (HR 0,58; p=0,0006). Das progressionsfreie Überleben (PFS) wurde durch die Kombination um 2,5 Monate verlängert (6,8 vs. 4,3 Monate; HR 0,59; p<0,0001). Auf dem ASCO-GI stellte Prof. Peter Galle, Mainz, eine Auswertung zur Lebensqualität (sekundärer Endpunkt) vor, die nach seinen Worten bei Krebspatienten und insbesondere in der palliativen Situation höchst relevant ist. Die Analyse erfolgte mit den EORTC-Fragebögen QLQ-C30 und QLQ-HCC18, die von 92% der Teilnehmer während der Behandlungsperiode ausgefüllt wurden.

Die Zeit bis zur Verschlechterung war unter Atezo/Bev mit median 11,2 Monaten rund dreimal länger als im Kontrollarm mit 3,6 Monaten – ein Unterschied, den Galle als „bemerkenswert“ klassifizierte. Dabei erwies sich die Kombination  in allen fünf  ausgewerteten Zyklen als überlegen. Auch bei der Zeit bis zur Verschlechterung von körperlicher Funktion und Rollenfunktion schnitt die Therapie mit Atezo/Bev eindeutig günstiger ab (13,1 vs. 4,9 Monate; HR 0,53 bzw. 9,1 vs. 3,6 Monate; HR 0,62). Die Auswertung mit dem spezifischen Fragebogen QLQ-HCC18 verdeutlicht, dass das Auftreten von Symptomen wie Appetitverlust, Diarrhö, Fatigue, Gelbsucht und Schmerz durch die Kombination im Vergleich zum TKI erheblich und klinisch relevant verzögert wurde. Die Daten zur Lebensqualität aus IMbrave150 sind ein weiterer Beleg für das positive Nutzen-Risiko-Profil von Atezo/Bev in der HCC-Erstlinientherapie, resümierte Galle. Diskutant Prof. A. Craig Lockhart, Miami, bezeichnete die Studie IMbrave150 als „practice changing“, was durch die neue Analyse weiter untermauert werde.

Effektive Option beim BRAF-mutierten CRC

Die bei 10–15% aller CRC-Patienten im Tumor nachweisbare BRAF V600-Mutation ist ein prognostisch ungünstiges Charakteristikum. Die alleinige BRAF-Inhibition hat sich in dieser Situation aufgrund der Feedback-Aktivierung des EGFR als ineffektiv erwiesen, sodass vermutlich mehrere Signalwege, z.B. BRAF, EGFR und MEK, blockiert werden müssen, erläuterte Prof. Scott Kopetz, Houston. Das ist der Hintergrund für die dreiarmige Phase-III-Studie BEACON CRC, in der 665 vorbehandelte Patienten mit metastasiertem CRC und BRAF V600E-Mutation randomisiert einer Irinotecan-basierten Chemotherapie plus Cetuximab (Kontrollarm), plus Encorafenib/Cetuximab (Doublette) oder plus Encorafenib/Binimetinib/Cetuximab (Triplett) zugeteilt wurden. Rund zwei Drittel hatten zuvor eine, ein Drittel bereits zwei Therapielinien erhalten.

Die Studie hat bereits ihren primären Endpunkt erreicht: Die Chemotherapie plus Triplett erwies sich der Chemotherapie plus Cetuximab mit einer OS-Verlängerung um 3,6 Monate als signifikant überlegen (9,0 vs. 5,4 Monate; HR 0,52; p<0,0001). Ähnlich effektiv war auch die Chemotherapie plus Doublette (8,4 vs. 5,4 Monate; HR 0,60; p<0,0003). Gemäß dem auf dem ASCO-GI vorgestellten Update mit einem um sechs Monate längeren Follow-up konnte dieses Ergebnis insbesondere im Arm mit der Doublette nochmals verbessert werden (9,3 vs. 9,3 vs. 5,9 Monate). Im Triplett-Arm sprachen 26% der Patienten, im Arm mit der Doublette 20%, im Kontrollarm hingegen nur 2% auf die jeweilige Therapie an. „Das verdeutlicht die geringe Aktivität der bisherigen Therapie und den großen therapeutischen Bedarf in dieser CRC-Subgruppe“, kommentierte Kopetz. Die experimentellen Therapien waren gut durchführbar: Dosisintensität und Nebenwirkungen in den drei Armen waren vergleichbar.

Auch in Bezug auf die Lebensqualität erwiesen sich die intensivierten Therapien als überlegen: So war die Zeit bis zur Verschlechterung der mit dem EORTC-Fragebogen QLQ C30 erfassten Lebensqualität im Triplett- und Doublette-Arm doppelt so lang wie im Kontrollarm (4,96 vs. 4,60 vs. 2,20 Monate). Ähnliche Ergebnisse wurden auch bei der Erhebung mit weiteren Instrumenten wie FACT-C (Functional Assessment of Cancer Therapy – Colorectal Total Score) und EuroQuol-5D-5L erzielt.

AIO-Studie DANTE beim Magenkarzinom

Die perioperative Chemotherapie insbesondere mit dem FLOT-Regime hat sich beim lokal fortgeschrittenen, operablen Magenkarzinom aufgrund der Verbesserung von RO-Resektionsraten, krankheitsfreiem Überleben und OS als sehr effektiv erwiesen. Dennoch bleibt die Prognose dieser Patienten ungünstig, sodass in Studien mittlerweile die Inkorporation weiterer Strategien wie Radiatio und Checkpoint-Blockade geprüft wird. Das geschieht beispielsweise in der Phase-II-Studie DANTE der Arbeitsgemeinschaft internistische Onkologie (AIO), für die Patienten mit lokal fortgeschrittenen, potenziell operablen Adenokarzinomen von Magen und GEJ ohne Fernmetastasen rekrutiert werden, berichtete Prof. Salah-Eddin Al-Batran, Frankfurt. Im experimentellen Arm erhalten die Teilnehmer präoperativ vier Zyklen FLOT, gefolgt von der Operation und vier weiteren Zyklen FLOT plus  Atezolizumab sowie acht Zyklen Atezolizumab mono (Arm A). Im Kontrollarm B kommt das übliche Vorgehen mit jeweils vier Zyklen FLOT vor und nach Operation zum Einsatz.  

Bislang wurden 168 der geplanten 295 Patienten für die DANTE-Studie rekrutiert. Gemäß der ersten Analyse von 40 evaluierbaren Patienten war die Therapie mit FLOT plus Atezolizumab gut durchführbar: 90% der Patienten beider Arme schlossen alle präoperativen Zyklen ab und wurden danach bereits operiert. Komplikationen traten in Arm A bei 33%, in Arm B bei 47% der Teilnehmer auf. Auch therapiebedingte Nebenwirkungen waren in Arm A mit einer Rate von 65% seltener als in Arm B mit 77%. Primärer Studienendpunkt ist das PFS, bei eventueller Weiterführung als Phase-III-Studie das OS.

Dr. Katharina Arnheim

Quelle: Gastrointestinal Cancers Symposium, San Francisco, 23. bis 25. Januar 2020