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Gastrointestinale Tumoren im Fokus der ASCO-GI-Jahrestagung
© Colourbox/Somkiat Fakmee

Onkologie: Aktuell vom ASCO GI

Das diesjährige GI Cancer Symposium in San Francisco stand unter dem Motto „Multidisciplinary Treatment, Personalized Care, Optimal Outcomes“. Die Highlights

Erfolgreiche Checkpoint-Blockade beim HER2-positiven Magenkarzinom

Bei rund 15% aller Patienten mit Magenkarzinomen lässt sich eine signifikante HER2-Expression im Tumor nachweisen. Diese prognostisch relativ günstigen Patienten profitieren von einer Chemotherapie plus Trastuzumab mit einem Gesamtüberleben (OS) von etwa 16 Monaten und einer Ansprechrate von gut 45%. Doch limitiert die häufige Resistenzentwicklung den klinischen Benefit. Mit der Addition von Pembrolizumab zu diesem First-line-Standard erhofft man sich eine vermehrte Aktivierung von T-Zellen, eine Verstärkung der Antikörper-abhängigen zellvermittelten Zytotoxizität und damit eine Potenzierung der Immunantwort, erläuterte Dr. Yelena Janjigian, New York.

Geprüft wurde dieser neue Ansatz in einer Phase-II-Studie an 35 Patienten mit HER2-positiven metastasierten Magenkarzinomen, die zunächst einen Zyklus Trastuzumab/Pembrolizumab zur Induktion und danach zusätzlich eine Chemotherapie mit Capecitabin/Oxaliplatin (CAPOX) erhielten. Bereits unter der Induktionstherapie mit beiden Antikörpern wurden bei 52% der Patienten eine Tumorschrumpfung und eine Besserung tumorbedingter Symptome beobachtet. Auf die Kombination Trastuzumab/Pembrolizumab/CAPOX sprachen 87% der Patienten an, 9%  mit einer kompletten Remission (CR). Janjigian wertete dieses Ergebnis im Vergleich zu historischen Kontrollen mit einer Ansprechrate von nur 47% als ermutigend. Eine Tumorkontrolle (Ansprechen + Stabilisierung) wurde bei allen Teilnehmern erreicht. Das mediane progressionsfreie Überleben (PFS) beträgt 11,4 Monate, die 1-Jahres-Rate des PFS  67%. Der PD-L1-Status beeinflusste das PFS nicht. Das mediane OS ist derzeit noch nicht erreicht; die 12-Monatsrate liegt bei 76%. Auch wurde die Kombinationstherapie gut vertragen; immunbedingte Nebenwirkungen waren nicht häufiger als unter einer Monotherapie mit Anti-PD1-Antikörpern. Jetzt läuft bereits die Phase-III-Studie KEYNOTE-811, in der die Erstlinientherapie mit Trastuzumab/Chemotherapie plus Pembrolizumab mit dem derzeitigen Standard Trastuzumab/Chemotherapie allein verglichen wird.

GAMMA-1: MMP9-Inhibitor nur bei Älteren effektiv

In der Phase-III-Studie GAMMA-1 hat sich der gegen die Matrix-Metalloprotease 9 (MMP9) gerichtete Antikörper Andecaliximab (ADX) nicht bewährt. MMP9 ist an Matrix-Remodeling, Tumorwachstum, Angiogenese und Metastasierung beteiligt, sodass das Enzym ein potenziell interessantes Target darstellt, erläuterte Prof. Manish Shah New York. In der GAMMA-1-Studie wurden 432 Patienten mit lokal fortgeschrittenen oder metastasierten Magenkarzinomen randomisiert einer Erstlinientherapie mit FOLFOX6 plus Placebo oder plus ADX behandelt. Zwar wurde die Ansprechrate bei zusätzlicher ADX-Gabe signifikant um absolut 10% gesteigert (51% vs. 41%; p=0,049). 8,3% der mit ADX behandelten Patienten, aber nur 4,7% der Kontrollpatienten sprachen mit einer CR an. Dennoch war das PFS im experimentellen Arm nur leicht verbessert (7,5 vs. 7,1 Monate; HR 0,84; p=0,10). Auch beim primären Endpunkt OS enttäuschte die Antikörper-Addition: Das mediane OS betrug im Kontrollarm 11,8 Monate, im ADX-Arm 12,3 Monate, sodass das Studienziel – eine OS-Verlängerung auf 16,4 Monate - eindeutig verfehlt wurde (HR 0,93; p=0,56).

In der Subgruppenanalyse fiel allerdings auf, dass ältere Patienten ab 65 Jahre sowohl bei PFS als auch OS signifikant stärker von ADX profitierten. Dieser altersabhängige Effekt konnte in einer Sensitivitätsanalyse bestätigt werden: Den größten Benefit hatten Patienten zwischen 69 und 85 Jahren, während bei den 24- bis 62-Jährigen die alleinige Chemotherapie effektiver war. Bei Patienten im Alter von 65 Jahren und höher verbesserte sich das PFS von median 5,6 Monaten im Kontrollarm auf median 8,7 Monate (stratifizierte HR 0,5; p<0,001). Beim OS wurde in dieser Altersgruppe eine Verlängerung um 3,4 Monate erreicht (10,5 vs. 13,9 Monate; HR 0,64; p=0,029). Warum ältere Patienten besonders sensitiv gegenüber ADX sind, soll jetzt in korrelativen Studien weiter untersucht werden.

Kombinierte Checkpoint-Blockade beim CRC

In der kanadischen Phase-II-Studie CCCTG CO.26 hat sich die Checkpoint-Blockade erstmals bei unselektierten Patienten mit metastasiertem Kolorektalkarzinom (mCRC) als effektiv erwiesen, berichtete Prof. Eric Chen, Toronto. Bislang haben Checkpoint-Inhibitoren nur in der Subgruppe von Patienten mit einem Defekt in der DNA-Mismatch-Reparatur und einer dadurch bedingten hohen Mikrosatelliten-Instabilität eine Wirksankeit gezeigt. CCCTG CO.26 umfasste 179 Patienten mit therapierefraktärem mCRC, die auf alle Standardregime nicht mehr ansprachen. Sie wurden im Verhältnis 1:2 der alleinigen Supportivtherapie (best supportive care; BSC) oder zusätzlich zur BSC einer Therapie mit dem PD-L1-Inhibitor Durvalumab und dem CTLA4-Inhibitor Tremelimumab zugeteilt. 

Der primäre Endpunkt OS wurde durch die kombinierte Checkpoint-Blockade um 2,5 Monate verlängert (4,1 vs. 6,6 Monate; HR 0,72; p=0,07). Von der dualen Therapie profitierten alle untersuchten Subgruppen, unabhängig von Tumorlokalisation, BRAF- und RAS-Status. Auch bei Patienten mit Mikrosatelliten-stabilem Tumor wurde das OS signifikant verbessert, das Mortalitätsrisiko um rund ein Drittel gesenkt (HR 0,66; p=0,024). Das PFS war dagegen mit 1,8 Monaten unter Durvalumab/Tremelimumab und 1,9 Monaten im BSC-Arm nahezu identisch. Nebenwirkungen waren im aktiven Studienarm erwartungsgemäß häufiger als bei alleiniger BSC. Dennoch berichteten aktiv behandelte Patienten seltener über eine Verschlechterung der körperlichen Funktion im EORTC-Fragebogen QLQ-C30 als Kontrollpatienten. Chen kündigte eine konfirmatorische Phase-III-Studie an, um die Daten von CCCTG CO.26 zu untermauern.

HCC: Response als unabhängiger OS-Prädiktor

Mit Lenvatinib hat sich in  der globalen Phase-III-Studie REFLECT ein weiterer Tyrosinkinase-Inhibitor (TKI) in der Erstlinientherapie des fortgeschrittenen hepatozellulären Karzinoms (HCC) bewährt: Mit Lenvatinib behandelte Patienten überlebten median 13,6 Monate, die mit Sorafenib als Referenz behandelten 12,3 Monate (HR 0,92; 95% KI 0,79-1,06), sodass die Nichtunterlegenheit von Lenvatinib im Vergleich zum langjährigen Standard Sorafenib belegt war. Die Ansprechrate war mit 24,1% im Lenvatinib-Arm sogar fast dreimal so hoch wie unter Sorafenib (9,2%). In einer retrospektiven Analyse der REFLECT-Studie wurde jetzt das objektive Ansprechen nach den modifizierten RECIST-Kriterien (mRECIST) als Prädiktor für ein verbessertes OS unabhängig von der verabreichten Therapie identifiziert. Laut Prof. Masatoshi Kudo, Osaka, wurde ein solcher Zusammenhang bereits in früheren HCC-Studien mit TKIs aufgezeigt.

An der REFLECT-Studie waren insgesamt 954 HCC-Patienten beteiligt. Das OS im Gesamtkollektiv betrug 13,0 Monate, die objektive Ansprechrate 16,7%. Dabei überlebten Responder mit median 22,4 Monaten etwa doppelt so lange wie Nonresponder mit nur 11,4 Monaten (HR 0,61; p<0,001; Abb. 1). Landmark-Analysen, in denen das OS nach zwei, vier und sechs Monaten als Funktion des Ansprechens berechnet wurde, bestätigen dieses Ergebnis: In allen drei Auswertungen überlebten Responder mit gut 16 Monaten deutlich länger als Nonresponder mit nur etwa zehn Monaten. Auch in der Multivarianzanalyse erwies sich das objektive Ansprechen als unabhängiger Prädiktor für das OS (HR 0,611; p<0,0001). „Patienten, die unter der TKI-Therapie eine Remission erreichen, profitieren mit einem potenziell längeren Überleben“, so Kudos Resümee.

Dr. Katharina Arnheim

Quelle: Gastrointestinal Cancers Symposium 2018, San Francisco, 17. bis 19. Januar 2019