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Medizin

ESMO Kongress Messe Barcelona
Der ESMO-Kongress 2019 fand in der Messe Barcelona statt.
© Arnheim

ESMO Congress – PARP-Inhibitoren auf dem Vormarsch

Mit rund 28.000 Teilnehmern aus mehr als 150 Ländern ist der Kongress der European Society für Medical Oncology (ESMO) auf gutem Wege, dem amerikanischen Krebskongress Konkurrenz zu machen. In Abstract- und Poster-Sitzungen sowie auf drei Presidential Symposien wurde ein fast unüberschaubare Flut neuer Studiendaten vorgestellt.

Niraparib – wirksam in breitem Patientinnenkollektiv

Die Erhaltungstherapie mit PARP-Inhibitoren hat sich bereits in der Rezidivtherapie des fortgeschrittenen Ovarialkarzinoms(OC)  und in der Subgruppe von Patientinnen mit BRCA-mutiertem OC auch nach platinbasierter Erstlinientherapie bewährt. In der PRIMA-Studie hat der PARP-Inhibitor Niraparib jetzt in einem breiten Kollektiv neu diagnostizierter OC-Patientinnen unabhängig vom BRCA-Mutationsstatus eine hohe Aktivität gezeigt. Die Phase-III-Studie umfasste 733 Frauen mit hohem Rezidivrisiko, die nach Ansprechen auf die platinbasierte Erstlinientherapie  im Verhältnis 2:1 randomisiert der Erhaltung mit Niraparib oder Placebo zugeteilt wurden. Bei etwa jeder zweiten Teilnehmerin waren Defekte in der homologen Rekombination (HRD), bei 30% BRCA-Mutationen nachgewiesen worden.

Im HRD-positiven Subkollektiv führte Niraparib im Vergleich zu Placebo zu einer Verdoppelung des progressionsfreien Überlebens (PFS; primärer Endpunkt) und einer Reduktion des Progressionsrisiko um 57% (21,9 vs. 10,4 Monate; HR 0,43; p<0,001). Im Gesamtkollektiv war die Reduktion des Progressionsrisikos mit 38% ebenfalls sehr ausgeprägt (13,8 vs. 8,2 Monate; HR 0,62; p<0,001). Zudem erwies sich die Erhaltungstherapie sowohl bei Tumoren mit mutiertem BRCA als auch mit Wildtyp-BRCA als effektiv, betonte Prof. Antonio González-Martin, Madrid (HR 0,40 bzw. HR 0,50). Bei Patientinnen mit HR-kompetentem Tumor wurde das Risiko für Progression oder Tod durch den PARP-Inhibitor um 32% gesenkt (HR 0,68). Beim Gesamtüberleben (OS) zeichnet sich bei einer Datenreife von 11% bereits ein Trend zugunsten von Niraparib ab: Nach zwei Jahren leben im Verumarm noch 84%, im Placeboarm lediglich 77% der Patientinnen. Im HRD-positiven Subkollektiv liegen die 2-Jahres-Raten des OS bei 91% vs. 85%, in der HR-kompetenten Subgruppe bei 81% vs. 59%. Zudem wurde Niraparib insgesamt gut vertragen, die Lebensqualität durch die aktive Erhaltung nicht beeinträchtigt

Olaparib: effektiv auch zusammen mit Bevacizumab …

In der Studie PAOLA-1 wurden erstmals Wirksamkeit und Sicherheit der Erhaltungstherapie mit Olaparib in Kombination mit Bevacizumab bei Frauen mit fortgeschrittenem OC unabhängig vom BRCA-Mutationsstatus geprüft. In der Phase-III-Studie wurden 806 Frauen mit neu diagnostizierten OC der FIGO-Stadien III und IV, die nach der Operation eine Standard-Chemotherapie und mindestens drei Zyklen Bevacizumab erhalten und darauf angesprochen hatten, im Verhältnis 2:1 randomisiert einer Erhaltung mit Olaparib über zwei Jahre plus Bevacizumab oder dem Kontrollarm nur mit Bevacizumab zugeteilt.

Die zusätzliche Olaparib-Gabe resultierte in einer signifikanten Verlängerung des PFS als primärem Endpunkt: Kontrollpatientinnen lebten median 16,6 Monate ohne Progress, die im Olaparib-Arm dagegen 22,1 Monate (HR 0,59; p<0,0001). Auch die Zeit bis zur ersten Folgetherapie wurde signifikant verlängert (18,5 vs. 24,8 Monate; HR 0,59; p<0,0001). Der PFS-Benefit der Olaparib-Addition erstreckte sich über alle Subgruppen und war unabhängig von Alter, FIGO-Stadium, Erfolg der zytoreduktiven Operation und Art des Ansprechens auf die Erstlinien-Chemotherapie, berichtete Prof. Isabelle Ray-Coquard, Lyon. Frauen mit BRCA-mutierten Tumoren profitierten mit einer PFS-Verlängerung um 15,5 Monate besonders stark von der zusätzlichen Olaparib-Erhaltung (37,2 vs. 21,7 Monate; HR 0,31). Bei Frauen mit nicht BRCA-mutierten Tumoren war der Benefit geringer (18,9 vs. 16,0 Monate; HR 0,71). Auch bei positivem HRD-Status war der Nutzen von Olaparib mit einer Risikoreduktion für einen Progress um 67% besonders ausgeprägt (37,2 vs. 17,7 Monate; HR 0,33). Ray-Coquard bezeichnete die kombinierte Erhaltungstherapie als gut durchführbar. Hierfür spricht nach ihren Worten die Tatsache, dass die Lebensqualität in beiden Armen vergleichbar war und im Studienverlauf stabil blieb.  Diskutantin Prof. Ana Oaknin, Barcelona, bezeichnete die Ergebnisse von PRIMA und PAOLA-1 als „herausragend“. In der Zusammenschau seien die Studien mit PARP-Inhibitoren als Paradigmenwechsel beim fortgeschrittenen OC anzusehen.

… und beim Prostatakarzinom

Nach Ovarial- und Pankreaskarzinom hat sich Olaparib jetzt auch beim metastasierten kastrationsresistenten Prostatakarzinom (mCRPC) mit Veränderungen in direkt oder indirekt für die homologe Rekombinationsreparatur (HRR) verantwortlichen Genen als wirksam erwiesen. „Zum Funktionsverlust führende Anomalien in diesem Genen gehen mit einem Ansprechen auf die PARP-Inhibition einher“, erläuterte Prof. Maha Hussain, Chicago, die Rationale für die  Phase-III-Studie PROfound mit insgesamt 387 mCRPC-Patienten. Kohorte A schloss 245 Patienten mit Anomalien in den Genen BRCA 1, BRCA2 und ATM, Kohorte B 142 Patienten mit Alterationen in einem von zwölf weiteren HRR-Genen wie CDK12 oder RAD51B, RAD51C oder RAD51D ein. Alle Teilnehmer wurden im Verhältnis 2:1 dem experimentellen Arm mit Olaparib oder einer Therapie nach Wahl des Prüfarztes (Enzalutamid  oder Abirateronacetat) zugeteilt.

Primärer Endpunkt der Studie war das radiologische PFS (rPFS) in Kohorte A. Dieser Endpunkt wurde überzeugend erreicht, konnte das rPFS doch mehr als verdoppelt werden: von median 3,55 Monaten im Kontrollarm auf 7,39 Monate unter Olaparib (HR 0,34; p<0,0001). Im Kontrollarm sprachen2,3% der Patienten auf die Referenztherapie an. Unter Olaparib wurde die Responserate hingegen auf 33,3% gesteigert. Auch die Zeit bis zur Schmerzprogression wurde signifikant verlängert: Sie betrug im Kontrollarm 9,92 Monate, während der Median im Olaparib-Arm noch nicht erreicht ist. Das OS wurde durch den PARP-Inhibitor laut aktueller Analyse um gut drei Monate verbessert (18,5 vs. 15,1 Monate; HR 0,64; p=0,0173). Auch im Gesamtkollektiv (Kohorten A und B) erwies sich Olaparib als überlegen: Das mediane rPFS stieg von 3,5 Monaten im Kontrollarm auf 5,8 Monate (HR 0,49; p=0,0001), die Ansprechrate von 4,5% auf 21,7%. Die OS-Verlängerung beträgt wie in Kohorte A rund drei Monate (14,3 vs. 17,5 Monate; HR 0,67; nominaler p-Wert = 0,0063).

Zwar waren Nebenwirkungen, insbesondere Anämie, Übelkeit, Fatigue und Schwäche, unter Olaparib häufiger als mit den Referenztherapien. Hussain wies jedoch darauf hin, dass Olaparib fast doppelt so lange verabreicht wurde wie die Referenztherapien. „Mit der PROfound-Studie hat die Ära der zielgerichteten Therapie jetzt auch beim Prostatakarzinom begonnen“, konstatierte Diskutantin Dr. Eleni Efstathiou, Houston. Die Ergebnisse rechtfertigen nach ihren Worten die routinemäßige Testung auf HRR-Alterationen bei diesem Tumor.

Kombinierte CDK4/6- und HER2-Blockade

Beim fortgeschrittenen Hormonrezeptor- (HR) positiven, HER2-negativen Brustkrebs sind CDK4/6-Inhibitoren bereits in Kombination mit einer endokrinen Therapie zugelassen. MONARCHer ist die erste randomisierte Studie, in der Abemaciclib-Regime plus Trastuzumab auch beim HER2-positiven Brustkrebs untersucht werden. Rationale sind In-vivo-Studien, in denen die Effektivität von gegen HER2 gerichteten Substanzen durch Abemaciclib verstärkt und resistente Tumoren für eine HER2-Blockade resensibilisiert wurde, erläuterte Dr. Sara Tolaney, Boston. Daher ist ein Crosstalk zwischen HER2- und Cyclin1-CDK4-Signalwegen in HR-positiven Tumoren anzunehmen.

In der MONARCHer-Studie wurden 237 vorbehandelte Frauen mit fortgeschrittenem HR-positivem, HER2-positivem Brustkrebs randomisiert in drei Therapiearmen mit Abemaciclib/Fulvestrant/Trastuzumab, Abemaciclib/Trastuzumab oder einer Chemotherapie nach Wahl des Prüfarztes plus Trastuzumab behandelt. Alle Patientinnen hatten bereits mindestens zwei Anti-HER2-Therapien einschließlich T-DM1 und ein Taxan erhalten.

Durch das Abemaciclib-Tripelregime wurde eine 33%ige Reduktion des Progressionsrisikos im Vergleich zur Chemotherapie plus Trastuzumab erreicht: Mit der Dreifachkombi behandelte Frauen lebten median 8,3 Monate ohne Progress oder Tod, Kontrollpatientinnen dagegen nur 5,7 Monate (HR 0,673; p=0,0253). Das PFS unter dem Zweierregime Abemaciclib/Trastuzumab war mit 5,7 Monaten identisch mit dem im Kontrollarm (HR 0,943; p=0,385). Zudem zeigt eine exploratorische Analyse zum OS einen tendenziellen Vorteil zugunsten beider Abemaciclib-Arme: Das mediane OS lag unter der Dreierkombi bei 24,3 Monaten, unter Abemaciclib/Trastuzumab bei 24,1 Monaten und im Kontrollarm bei 21,5 Monaten.

Katharina Arnheim

Quelle: ESMO Congress Barcelona 2019, 27. September bis 1. Oktober 2019