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Medizin

ASCO Kongress
Studienpräsentation auf der offiziellen ASCO-Pressekonferenz
© Arnheim

ASCO: Highlights aus Chicago

„Delivering Discoveries: Caring for every patient – learning from every patient” – lautete das Motto der diesjährigen Jahrestagung der US-amerikanischen Onkologen. Das Wichtigste

Daratumumab halbiert Progressionsrisiko beim MM

Daratumumab ist bei nicht für eine Transplantation geeigneten Patienten mit multiplem Myelom (MM) bereits Standard im Rahmen der Erstlinientherapie. In der Phase-III-Studie CASSIOPEIA  wird der monoklonale Anti-CD38-Antikörper erstmals in der Induktions- und Konsolidierungstherapie bei neu diagnostizierten transplantablen MM-Patienten geprüft. Die 1.085 maximal 65 Jahre alten Teilnehmer wurden randomisiert einer Induktion mit jeweils vier Zyklen des Standardregimes Bortezomib, Thalidomid, Dexamethason (VTd) oder VTd plus Daratumumab (D-VTd) zugeteilt. Nach autologer Stammzelltransplantation (ASCT) erhielten sie eine Konsolidierung mit zwei Zyklen des jeweiligen Regimes, zumindest partiell ansprechende Patienten im experimentellen Arm anschließend eine Daratumumab-Monotherapie über zwei Jahre zur Erhaltung. Kontrollpatienten wurden lediglich nachbeobachtet. 

Prof. Philippe Moreau, Nantes, stellte auf der ASCO-Tagung die finale Analyse des ersten Studienteils zur Daratumumab-haltigen Induktion und Konsolidierung vor.  Nach einem Follow-up von median 19 Monaten hatten 81% der Kontrollpatienten und 85% der Patienten im D-VTd-Arm Induktion, ASCT und Konsolidierung abgeschlossen, was laut Moreau für die gute Durchführbarkeit des neuen Regimes spricht. Die Gesamtansprechrate war mit 90% im Kontroll- und 93% im D-VTd-Arm ähnlich, die Rate mindestens kompletter Remissionen (≥CR) jedoch unter D-VTd signifikant höher (26% vs. 39%; p<0,0001). Der primäre Endpunkt „stringente CR“ (sCR) nach Konsolidierung stieg ebenfalls signifikant von 20% unter VTd auf 29% mit D-VTd (OR 1,60; p=0,001). „Die Addition von Daratumumab verbessert also die Remissionstiefe“, kommentierte Moreau. D-VTd war dem Standardregime konsistent in allen Subgruppen, auch bei höchstem zytogenetischen Risiko, überlegen. Die Rate an MRD (minimal residual disease) war unter D-VTd ebenfalls um absolut 20% höher als im Kontrollarm (64% vs. 44%; p<0,0001). Die verbesserte Remissionstiefe bei Zusatz von Daratumumab resultierte in einer Halbierung des Risiko für Progress oder Tod: Die 18-Monats-Rate des progressionsfreien Überlebens (PFS) stieg von 85% unter VTd auf 93% (HR 0,47; p<0,0001). Die Daten zum Gesamtüberleben (OS) sind noch unreif; es gibt jedoch mit einer 2-Jahres-Rate von 97% bereits einen positiven Trend zugunsten von D-VTd (vs. 93%; HR 0,43). „Dieses Ergebnis ist das bislang beste in der Ära der ASCT“, so Moreau. Er bezeichnete die Verträglichkeit des neuen Regimes als gut und als übereinstimmend mit den bekannten Sicherheitsprofilen von Antikörper und VTd.

Aus für Olaratumumab in der Sarkomtherapie

Der gegen PDGFRα gerichtete Antikörper Olaratumumab wurde auf Basis positiver Phase-I/II-Daten 2016 in Kombination mit Doxorubicin für die Erstlinientherapie von Weichgewebesarkomen (STS; soft tissue sarcoma) zugelassen. Die auf der ASCO-Plenarsitzung vorgestellte konfirmatorische Phase-III-Studie ANNOUNCE ging jedoch negativ aus; der OS-Vorteil der Kombination im Vergleich zu Doxorubicin mono wurde nicht bestätigt. Für die Studie wurden 508 Patienten mit fortgeschrittenen, nicht kurativ zu behandelnden STS randomisiert acht Zyklen Doxorubicin, seit den 1970er Jahren Goldstandard in der STS-Erstlinientherapie, oder Doxorubicon plus Olaratumumab zugeteilt. Daran schloss sich eine Erhaltungstherapie mit dem Antikörper bzw. Placebo im Kontrollarm an.

„ANNOUNCE ergab keinen Unterschied im OS, weder im Gesamtkollektiv noch in der Subgruppe von Patienten mit Leiomyosarkomen (LMS)“, informierte Studienleiter Prof. William Tap, New York. Das OS im Gesamtkollektiv lag im Olaratumumab-Arm bei median 20,4 Monaten, im Kontrollarm bei 19,7 Monaten (HR 1,05; p=0,6945). Bei LMS-Patienten war das OS mit knapp 22 Monaten in beiden Arme ebenfalls vergleichbar (HR 0,95; p=0,7618). Tap betonte jedoch, dass es sich um das bislang längste OS in einer Phase-III-Studie bei STS handelt. Überraschenderweise schnitten Patienten mit PDGFRα-positiven Tumoren am schlechtesten ab. Patienten mit negativem PDGFRα-Status überlebten im Olaratumumab-Arm rund sechs Monate länger als die mit positivem Status. Bei PFS, Ansprech- und Tumorkontrollrate erwies sich die Olaratumumab-Kombination weder im Gesamtkollektiv noch bei LMS-Patienten ebenfalls als nicht überlegen. Ein Grund für die divergierenden Ergebnisse der Phase-I/II- und der ANNOUNCE-Studie ist laut Diskutant Prof. Jaap Verweijl, Rotterdam, die Tatsache, dass erstere mit rund 130 Teilnehmern nur eine geringe Zahl an Patienten hatte, die zudem an verschiedenen STS-Subtypen erkrankt waren, die sich klinisch sehr unterschiedlich verhalten. Er forderte daher zukünftig Subtyp-spezifische und Biomarker-getriebene Studien bei STS.

Personalisierte Therapie beim Pankreaskarzinom

Beim metastasierten Pankreaskarzinom hat sich mit dem PARP-Inhibitor Olaparib erstmals eine zielgerichtete Therapie in einem mittels Biomarker selektierten Kollektiv als effektiv erwiesen. Es handelt sich um Patienten mit BRCA1/2- Keimbahnmutationen (gBRCA), die bei 4-7% aller Erkrankten nachweisbar sind und die besonders stark von einer platinbasierten Therapie profitieren, erläuterte Prof. Hedy Kindler, Chicago.  Die Phase-III-Studie POLO umfasste 154 Patienten mit metastasierten, gBRCA-mutiertem Pankreaskarzinom, die unter platinbasierter Erstlinientherapie eine Remission oder Stabilisierung erreicht hatten und im Verhältnis 3:2 zu einer Erhaltungstherapie mit Olaparib oder Placebo randomisiert wurden.

Die Olaparib-Erhaltung führte zu einer Verdopplung des PFS als primärem Endpunkt: Laut zentraler unabhängiger Auswertung überlebten Patienten im Placeboarm 3,8 Monate ohne Progress, die mit dem PARP-Inhibitor behandelten dagegen 7,4 Monate (HR 0,53; p=0,0038). In Studienmonat 12, 18 und 24 waren im Olaparib-Arm durchgängig mehr als doppelt so viele Patienten progressionsfrei wie unter Placebo, berichtete Kindler. Beim OS ergibt sich laut Interimsanalyse bei einer Datenreife von 46% bislang kein signifikanter Vorteil zugunsten des PARP-Inhibitors (18,9 vs. 18,1 Monate; HR 0,91; p=0,68). Doch konnte das Ansprechen durch Olaparib mehr als verdoppelt werden (23,1% vs. 11,5%); zwei Patienten im Olaparib-Arm errreichten eine CR. Als „wirklich bemerkenswert“ bezeichnete Kindler die langen, über 25 Monate anhaltenden Remissionen mit dem PARP-Inhibitor. Auch wurde Olaparib gut vertragen; die Lebensqualität unter der aktiven Therapie blieb  erhalten und unterschied sich nicht von der im Placeboarm. Die Daten der POLO-Studie zur zielgerichteten Therapie weisen darauf hin, wie wichtig jetzt die gBRCA-Testung beim Pankreaskarzinom ist, betonte Kindler abschließend.

Ambulante Thromboseprophylaxe

Patienten mit metastasiertem Pankreaskarzinom haben ein ausgesprochen hohes Risiko für venöse Thromboembolien (VTE), was ihre ohnehin ungünstige Prognose weiter verschlechtert. Eine Subgruppenanalyse der CASSINI-Studie weist darauf hin, dass die antithrombotische Prophylaxe mit Rivaroxaban bei ambulanten Pankreaskarzinom-Patienten die VTE-Rate deutlich reduziert, ohne das Blutungsrisiko zu erhöhen. Die Phase-III-Studie  schloss 841 Tumor- und Lymphompatienten mit hohem VTE-Risiko und initial unauffälligem Kompressions-Ultraschall ein, die randomisiert die aktive Prophylaxe mit Rivaroxaban oder Placebo über 180 Tage erhielten. Bei etwa einem Drittel der Teilnehmer (n=273) lag ein Pankreaskarzinom vor. Wie im Gesamtkollektiv erwies sich die Rivaroxaban-Prophylaxe in der On-treatment-Analyse auch in dieser Subgruppe als effektiv: Die Inzidenz des  primären Endpunkts (symptomatische oder asymptomatische tiefe Venenthrombosen, Lungenembolien, VTE-bedingter Tod) war mit nur 3,7% signifikant geringer als im Placeboarm (10,1%; HR 0,35; p=0,003), die „number needed to treat“ mit 16 niedrig, berichtete Dr. Saroj Vadhan-Raj, Houston. Die Rate schwerer Blutungen war mit 1,5% unter aktiver Prophylaxe und 2,3% unter Placebo vergleichbar. Darüber hinaus zeigt eine Biomarker-Analyse eine signifikante Abnahme des D-Dimer-Spiegels im Studienverlauf unter Rivaroxaban gegenüber Placebo. Angesichts des günstigen Nutzen-Risiko-Verhältnisses und der für Patienten angenehmen oralen Einnahme sieht Vadhan-Raj einen Benefit der Thromboseprophylaxe mit Rivaroxaban bei ambulanten Hochrisikopatienten.

Dr. Katharina Arnheim

Quelle: 2019 ASCO Annual Meeting, Chicago, 31. Mai bis 4 Juni 2019