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Onkologie

Convention Center von San Diego
Convention Center von San Diego mit der Ankündigung für die 61. ASH-Tagung 2019
© Arnheim

Hämatologie: Aktuell vom ASH

Was bringt die Therapie mit CAR-T-Zellen? Welches Vorgehen bewährt sich bei B-Zell-Lymphomen und myeloplastischem Syndrom? Welchen Sinn macht die NOAK-Prophylaxe bei ambulanten Tumor-Patienten? Highlights aus San Diego.

Therapie-Deeskalation beim DLBC

Patienten mit diffus großzelligen B-Zell-Lymphomen (DLBCL) und einem aaIPI (altersadjustierter Internationaler Prognostischer Index) von 0 ohne „bulky disease“ haben haben unter der Erstlinientherapie mit sechs Zyklen R-CHOP 21 mit einer 3-Jahres-Rate von 95% für das progressionsfreie Überleben (PFS) eine exzellente Prognose, erläuterte Dr. Viola Poeschel, Homburg/Saar. In der deutschen FLYER-Studie wurde daher geprüft, ob bei derart charakterisierten Patienten eine Deeskalation der First-line-Therapie ohne Wirksamkeitseinbuße machbar ist. Die Studie umfasste 592 bis zu 60 Jahre alte DLBCL-Patienten im Stadium I/II, einem aaIPI von 0 ohne „bulky disease“ (maximaler Durchmesser <7,5 cm), die randomisiert der Standardtherapie mit sechs Zyklen R-CHOP 21 oder dem experimentellen Arm mit vier Zyklen R-CHOP 21 gefolgt von zwei Zyklen Rituximab allein zugeteilt wurden.

Nach einem Follow-up von median 66 Monaten erwies sich das experimentelle Regime der Standardtherapie beim primären Endpunkt PFS als nicht unterlegen: Die 3-Jahres-Rate war mit 94% im Kontrollarm und 96% im Arm mit nur vier Zyklen R-CHOP 21 vergleichbar (p=0,760), die 3-Jahres-Rate für das ereignisfreie Überleben mit je 89% in beiden Armen identisch. Auch beim Gesamtüberleben (OS) gab es mit 98% im Standard- und 99% im experimentellen Arm keinen signfikanten Unterschied zwischen beiden Strategien (p=0,655). Doch zeichnete sich das deeskalierte Regime durch eine erheblich geringere Toxizität aus: So waren Leukozytopenien und Anämien ebenso wie nicht-hämatologische Nebenwirkungen (Parästhesien, Übelkeit/Erbrechen, Infektionen, Mukositis) im Vergleich zu sechsmal R-CHOP 21 um rund ein Drittel reduziert. „Damit haben Niedrigrisiko-Patienten einen erheblichen Benefit von der Verkürzung der Chemotherapie“, resümierte Poeschel.

Erythropoese-Stimulierung bei MDS

Niedrigrisisko-Patienten mit myelodysplastischen Syndromen (MDS) haben häufig eine ineffektive Erythropoese, sodass sie in der Folge eine Anämie entwickeln, erinnerte Prof. Alan List, Tampa. Für Betroffene, die auf Erythropoese-stimulierende Substanzen (ESA) nicht ansprechen oder diese nicht vertragen, gibt es bislang nur wenig alternative Optionen, um die häufigen Transfusionen mit drohender Eisenüberladung zu vermeiden. Das rekombinante Fusionsprotein Luspatercept ist die erste Substanz einer neuen Wirkklasse: Der lösliche chimäre Rezeptor neutralisiert selektiv Liganden der TGFß-Superfamilie, inhibiert den gestörten Smad2/3-Signalweg und verstärkt so die Erythropoese in späten Stadien. Luspatercept hat sich bereits in einer Phase-II-Studie bei Niedrigrisiko-MDS-Patienten mit Ringsideroblasten (RS) aufgrund der Reduktion von Transfusionen bewährt und wurde daraufhin in der multinationalen Phase-III-Studie MEDALIST bei 229 MDS-Patienten mit sehr niedrigem bis intermediärem Risiko nach IPSS-R (Revised International Prognostic Scoring System) und mindestens 15% RS versus Placebo geprüft. Alle Teilnehmer kamen für eine ESA-Therapie nicht infrage und waren transfusionsabhängig (≥2 Einheiten/8 Wochen).

Primärer Endpunkt von MEDALIST war eine Transfusionsionsunabhängigkeit über mindestens acht Wochen während der ersten 24 Therapiewochen. Diesen Endpunkt erreichten 37,9% der Patienten im Verumarm, d.h. fast dreimal mehr als im Placeboarm (vs. 13,2%; p<0,0001). Auch bei wichtigen sekundären Endpunkten erwies sich Luspatercept als eindeutig überlegen: So wurden 28,1% der Patienten im Verumarm über mindestens zwölf Wochen transfusionsunabhängig; unter Placebo waren es nur 7,9% (p=0,0002). Eine hämatologische Verbesserung nach den Kriterien der International Working Group innerhalb von acht Wochen wurde bei gut der Hälfte der mit Luspatercept behandelten Patienten (52,9%), aber bei nur 11,8% der Placebopatienten erreicht (p<0,0001). Etwa 40% der Patienten im Verumarm waren selbst nach einem Jahr weiterhin transfusionsunabhängig.

List bezeichnete Luspatercept als sehr sicheres Medikament: Schwere oder zum Therapieabbruch führende Nebenwirkungen waren in beiden Armen ähnlich häufig; im Vergleich zur Phase-II-Studie wurden keine neuen Sicherheitssignale dokumentiert. Prof. Dr. David Steensma, Boston, wertete es bei der offiziellen ASH-Pressekonferenz als ausgesprochen hilfreich, für Niedrigrisiko-Patienten mit MDS eine neue Therapieoption zur Verfügung zu haben.

CAR-T-Zelltherapie bewährt sich

In der Phase-I/II-Studie ZUMA-1 hat sich die CAR- (chimärer Antigenrezeptor)T-Zelltherapie mit Axicabtagene Ciloleucel (axi-cel) bei 108 Patienten mit refraktären Non-Hodgkin-Lymphomen (NHL) jetzt langfristig über gut zwei Jahre als effektiv erwiesen. Insgesamt hatten 83% der Teilnehmer auf das gegen CD19 gerichtete CAR-T-Zell-Konstrukt angesprochen, davon 70% mit einer kompletten Remission (CR). Gemäß der aktualisierten Analyse nach einem medianen Follow-up von 27,1 Monaten induziert axi-cel bei einem erheblichen Teil der Patienten anhaltende Remissionen, berichtete die Arbeitsgruppe um Prof. Dr. Sattva Neelapu, Houston. 39% der Teilnehmer waren zum Zeitpunkt der Auswertung weiterhin in Remission; die mediane Remissionsdauer bei kompletten Respondern ist noch nicht erreicht. Bei zwei Drittel der ansprechenden Patienten waren zu diesem Zeitpunkt noch CAR-positive T-Zellen nachweisbar. Die 2-Jahres-Rate des OS liegt bei 51%; zudem zeichnet sich in der OS-Kurve ein klares Plateau ab. Das mediane PFS beträgt 5,9 Monate, die 2-Jahres-Rate 39%.

In der Subgruppe der 37 Patienten mit hochgradigen B-Zell-Lymphomen lag die Gesamtansprechrate bei 91%, die CR-Rate bei 70%. Fast die Hälfte dieser Patienten (48%) hatte bei Auswertung noch anhaltende Remissionen. Nach dem ersten Studienjahr wurden keine neuen Fälle eines Zytokin-Release-Syndroms und keine neurotoxischen Ereignisse mehr registriert. An späten Nebenwirkungen traten lediglich gut kontrollierbare Infektionen auf. Die CAR-T-Zell-Therapie mit axi-cel kann damit als wichtige therapeutische Bereicherung für  NHL-Patienten gewertet werden, für die ansonsten keine kurativen Optionen vorhanden sind, resümierten Neelapu und Mitarbeiter.

NOAK-Prophylaxe effektiv bei ambulanten Tumorpatienten

In der Phase-III-Studie CASSINI hat sich die Primärprävention mit Rivaroxaban bei ambulanten Tumorpatienten mit hohem Thromboserisiko aufgrund der klinisch relevanten Reduktion venöser Thromboembolien (VTE) und der VTE-bedingten Mortalität sowie der guten Sicherheit bewährt. Prof. Dr. Alok Khorana, Cleveland, wies darauf hin, dass Chemotherapien heute meist ambulant verabreicht werden, die meisten VTE daher auch hier und nicht in der Klinik auftreten. Zwar hat sich die Primärprophylaxe mit niedermolekularem Heparin (NMH) in zwei Studien als effektiv erwiesen; allerdings war die „number needed to treat“ (NNT) mit rund 50 hoch. Sinnvoller in der Primärprophylaxe ist daher laut Khorana ein risikoadaptierter Ansatz, um einen größeren Benefit zu erreichen.

In der Phase-III-Studie CASSINI wurde Rivaroxaban daher gezielt bei 841 Tumor- und Lymphompatienten mit hohem VTE-Risiko (Khorana-Score ≥2) geprüft. Patienten mit initial unauffälligem Kompressions-Ultraschall wurden randomisiert der aktiven Prophylaxe mit Rivaroxaban (10 mg/d) oder Placebo jeweils über 180 Tage zugeteilt. Die Inzidenz des primären kombinierten Endpunkts (symptomatische oder asymptomatische tiefe Venenthrombosen, Lungenembolien, VTE-bedingter Tod) wurde im Intent-to-treat (ITT)-Kollektiv von 8,79% unter Placebo auf 5,95% unter Rivaroxaban reduziert (HR 0,66; p=0,101). Khorana führte die fehlende Signifikanz darauf zurück, dass 38,7% aller VTE bei Patienten auftraten, die die Studienmedikation bereits abgesetzt hatten. In der On-treatment-Analyse war der Unterschied zugunsten von Rivaroxaban erheblich größer: Die Rate an VTE und VTE-bedingten Todesfällen wurde von 6,41% unter Placebo auf 2,62% im Verumarm gesenkt, was einer Risikoreduktion um relativ 60% und absolut rund 2% entspricht (HR 0,40; nominaler p-Wert 0,007).  Auch bei den sekundären Endpunkten (primärer Endpunkt plus arterielle und viszerale Ereignisse; primärer Endpunkt plus asymptomatische distale tiefe Venenthrombosen in der unteren Extremität) erwies sich Rivaroxaban als signifikant überlegen (p=0,044 bzw. p=0,035). Die Kombination aus primärem Endpunkt und Gesamtmortalität wurde ebenfalls signifikant reduziert (23,1% vs. 29,5%; HR 0,75; p=0,030).

Zudem war die Primärprävention sicher, die Rate schwerer und nicht schwerer Blutungen niedrig: Der primäre Sicherheitsendpunkt (schwere Blutungen) unterschied sich mit einer Rate von 0,99% unter Placebo und 1,98% im Rivaroxaban-Arm nicht signifikant (HR 1,96; p=0,265). Gleiches gilt für klinisch relevante nicht schwere Blutungen (1,34% vs. 2,72%; HR 1,34; p=0,532). Die NNT in der CASSINI-Studie war erheblich niedriger als in den Vorgängerstudien mit NMH: Für den primären Effektivitäts-Endpunkt im ITT-Kollektiv betrug sie 35. Noch geringer war sie mit nur 26 in der On-treatment-Analyse. Khorana bewertete die risikoadaptierte antithrombotische Primärprophylaxe mit Rivaroxaban auf Basis der Studiendaten als effektiv und sicher und empfahl ein initiales Thrombosescreening bei ambulanten Hochrisikopatienten vor Beginn der systemischen Therapie.

Dr. Katharina Arnheim

Quelle: 60th ASH Annual Meeting, San Diego, 1. bis 4. Dezember 2018