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Onkologie

Dr. Christoph Röllig
PD Dr. med. Christoph Röllig, MSc, Medizinische Klinik und Poliklinik I, Universitätsklinikum der TU © privat

Aktualisierung der AML-Leitlinie: Was ist neu?

Zwei wesentliche positive Entwicklungen auf dem Gebiet dieser immer noch schwer zu behandelnden Erkrankung machen die Überarbeitung erforderlich: erstens neue Erkenntnisse zu Risikostratifizierung und Monitoring und zweitens die Entwicklung und Zulassung neuer Therapeutika.

Durch eine rasante Zunahme des Wissens insbesondere über molekulare und epigenetische Ursachen der Erkrankung und deren klinische Konsequen-zen gelingt es uns heute viel besser als noch vor ein paar Jahren, die Heterogenität der Erkrankung abzubilden und darauf basierende genauere prognostische Vorhersagen zu treffen, die dann wiederum sowohl die Aufklärung als auch die Intensität der Therapie bestimmen können.

Verfeinerung der -Risikostratifizierung

Die neue Risikostratfikation der Leitlinie übernimmt die Kriterien des European LeukemiaNet (ELN) von 2017 und unterscheidet drei prognostisch distinkte Gruppen:

Zusätzlich zu den CBF-Translokationen t(8;21) und inv(16)/t(16;16) werden auch Patienten mit NPM1-Mutation und biallelischer CEBPA-Mutation der günstigen Risikogruppe zugerechnet, wenn nicht parallel eine FLT3-ITD-Mutation mit hoher Mutationslast, charakterisiert durch eine Ratio von ≥ 0,5 vorliegt.

Eine niedrige FLT3-ITD-Ratio gilt per se nicht mehr als prognostisch ungünstige Veränderung, während aber eine hohe Mutationslast ausreicht, um den Patienten der ungünstigen bzw. der Hoch-risikogruppe zuzuordnen.

Neben bereits lange als ungünstig klassifizierten zytogenetischen Veränderungen gelten nach der neuen Klassifikation zusätzlich ein monosomaler Karyotyp oder Mutationen in RUNX1, ASXL1 oder TP53 als prognostisch ungünstig.

Diese verfeinerte Risikostratifizierung ermöglicht eine präzisere Aufklärung und Auswahl der Therapie-Intensität, insbesondere im Hinblick auf eine adäquate Postremissionstherapie.

Stellenwert der minimalen Resterkrankung

Zusätzlich mehren sich Hinweise aus retrospektiven Analysen, dass das individuelle Ansprechen auf die begonnene Behandlung im Sinne der messbaren/minimalen Resterkrankung (MRD) die weitaus größte prognostische Wertigkeit hat. Während aktuell für etwa die Hälfte aller Patienten ein molekularer Marker für die MRD-Messung zur Verfügung steht, ist eine durchflusszytometrische Bestimmung der MRD für nahezu alle Patienten möglich.

Die molekularbiologische MRD-Diagnostik weist gegenüber der immunphänotypischen Diagnostik eine höhere Sensitivität und Objektivierbarkeit auf. Beide Methoden sind mit Ausnahme der NPM1-basierten Verlaufskontrolle in Bezug auf Standardisierung und Harmonisierung von einer klinischen Routineanwendung jedoch noch weit entfernt.

Erweiterung des therapeutischen Arsenals

Noch bedeutsamer als die Fortschritte in Diagnostik und Monitoring sind jedoch die klinische Entwicklung und Zulassung neuer Substanzen, die das therapeutische Arsenal der Leukämiebekämpfung nach vielen Jahren minimaler Verbesserungen nun deutlich erweitern werden.

Als erster Tyrosinkinase-Inhibitor erhielt im letzten Herbst Midostaurin (Rydapt®)die Zulassung für den kombinierten Einsatz mit intensiver Induktions- und Konsolidierungstherapie sowie als Erhaltung bei Patienten mit neudiagnostizierter AML, die eine Mutation des FLT3-Gens aufweisen (FLT3-ITD oder FLT3-TKD).

Die Zulassung erfolgte auf der Basis der RATIFY-Studie, in der jüngere Patienten mit FLT3-Mutation zusätzlich zur Standardchemotherapie sowie als Erhaltung randomisiert Placebo-kontrolliert den oralen Multikinase-Inhibitor einnahmen. Durch Midostaurin konnten bei identischen Raten an kompletten Remissionen (CR) das rezidivfreie Überleben und das Gesamtüberleben signifikant verbessert werden.

Auf dieser Grundlage wurde eine Empfehlung zur Therapie mit Midostaurin bei Patienten mit FLT3-Mutation analog zur RATIFY-Studie in die Leitlinien aufgenommen.

Da die Wirksamkeit von Midostaurin zu Beginn der AML-Therapie besonders hoch zu sein scheint, ist eine rasche molekulare Diagnostik des FLT3-Status und der FLT3-ITD-Ratio mit einem Ergebnisbericht innerhalb von 7 Tagen bedeutsam, damit Midostaurin ab Tag 8 der ersten Induktion den geeigneten Patienten zur Verfügung gestellt werden kann.

Für Patienten mit FLT3-ITD-Mutation besteht auf Grund der ungünstigen Prognose weiterhin die Indikation zur allogenen Stammzelltransplantation in erster kompletter Remission.

Da retrospektive Analysen nahelegen, dass Patienten mit gleichzeitiger NPM1-Mutation und niedriger FLT3-ITD-Ratio prognostisch günstiger einzuschätzen sind, empfiehlt die Leitlinie in dieser Patientensubgruppe (NPM1mut/FLT3-ITDniedrig), den NPM1-MRD-Status in erster CR nach Abschluss der Induktionstherapie als Entscheidungshilfe heranzuziehen.

Patienten mit relevanter PCR-basierter NPM1-MRD > 2% sollten demnach bei prinzipieller Eignung und passendem Spender primär allogen transplantiert werden, während Patienten mit niedriger oder nicht messbarer NPM1-MRD oder ohne Transplantationsoption mit einer cytarabin-basierten Chemokonsolidierung plus Midostaurin, gefolgt von einer einjährigen Midostaurin-Erhaltung behandelt werden sollten. Dieses Vorgehen findet im grafischen Therapie-Algorithmus der Leitlinie seine Entsprechung.

Drei weitere Substanzen in Kürze verfügbar

Midostaurin wird jedoch erfreulicherweise nicht die einzige Neuzulassung im Bereich der AML bleiben. Von der FDA wurden im vergangenen Jahr drei weitere Substanzen zugelassen, von denen der konjugierte monoklonale CD-33-Antikörper Gemtuzumab Ozogamicin (Mylotarg®) kurz nach Erstellung der aktualisierten Leitlinie auch von der europäischen Arzneimittelagentur EMA für den Einsatz in Kombination mit intensiver Chemotherapie bei erstdiagnostizierter AML genehmigt wurde.

Die Substanz wird ab Herbst in Deutschland verfügbar und damit Anlass für eine erneute Überarbeitung der Leitlinie sein.

Erwartet wird eine Neuzulassung auch für CPX-351 (Vyxeos®), eine liposomale Formulierung von Cytarabin und Daunorubicin. Durch die Verkapselung in Liposomen wird ein fixes molares Mengenverhältnis von 5:1 ermöglicht, wodurch ein synergistischer Effekt bei der sekundären bzw. therapieassoziierten AML des älteren Patienten erzeugt und so eine signifikante Überlebensverlängerung erreicht werden kann. Dieser Effekt war in Kombination mit einer anschließenden konsolidierenden allogenen Stammzelltransplantation in der randomisierten Zulassungsstudie besonders stark ausgeprägt.

Enasidenib (IDHIFA®) ist ein Inhibitor der Isocitratdehydrogenase II und wurde von der FDA 2017 für die Monotherapie von Patienten mit rezidivierter AML und einer Mutation im IDH-2-Gen zugelassen, basierend auf nichtrandomisierten Studienergebnissen. Eine europäische Zulassung der Substanz ist derzeit noch nicht absehbar.

Die fortgeschrittene klinische Entwicklung des bcl2-Inhibitors Venetoclax, des IDH-1-Inhibitors Ivosidenib, der selektiven FLT3-Inhibitoren Quizartinib und Gilteritinib, des Hedghog-Inhibitors Glasdegib, des MDM2-Inhibitors Idasanutlin, des oralen Azacitidin, des Histon-deacetylase-Hemmers Pracinostat und der hypomethylierenden Substanz Guadecitabin geben Grund zur Hoffnung, dass die therapeutischen Möglichkeiten und damit auch die Heilungsaussichten der AML in der nahen Zukunft noch deutlich zunehmen werden.      

PD Dr. med. Christoph Röllig, MSc, Medizinische Klinik und Poliklinik I, Universitätsklinikum der TU Dresden

Die AML-Leitlinie online