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Medizin

Neuronen-Modell
Parkinson, Multiple Sklerose und seltene Muskelerkrankungen standen im Fokus der AAN-Tagung.
© ag visuell / Fotolia

Amerikanischer Neurologie-Kongress: „Good News“ aus Los Angeles

Die Jahrestagung der American Academy of Neurology (AAN) wartet traditionell mit einer Fülle neuer Informationen auf. Der nachfolgende Bericht befasst sich mit neuen Entwicklungen in der Therapie des M. Parkinson, der Multiplen Sklerose und seltener Muskelerkrankungen.

Der Tyrosinkinase-Inhibitor (TKI) Nilotinib ist eigentlich zur Behandlung der chronischen myeloischen Leukämie (CML) zugelassen. Allerdings hatte der TKI in einer klinischen Phase-I-Studie bei Patienten mit M. Parkinson und Lewy-Körperchen-Demenz die Kognition, Motorik und nicht motorische Funktionen wie Obstipation verbessert. Aufmerksamkeit verursachten Daten, die auf eine Beeinflussung der Alpha-Synuklein-Pathologie des M. Parkinson schließen lassen. Auf dem AAN wurde jetzt das Design einer Phase-IIA-Studie vorgestellt. Darin sollen die Sicherheit und Verträglichkeit von Nilotinib bei zwei Kohorten – Patienten mit frühem und neu diagnostiziertem M. Parkinson als auch in fortgeschrittenen Stadien – untersucht werden. Darüber hinaus sollen therapiebegleitende Biomarker gesucht werden.1

Ebenfalls in die Phase II eingetreten ist die Entwicklung des Phosphodiesterase-(PDE-)Inhibitors ITI-214. Der PDE-Hemmer verbesserte in Mausmodellen die kognitive Funktion über die Verbesserung der präfrontalen synaptischen Transmission und/oder der postsynaptischen Feuerungsrate der Dopamin-D1-Rezeptoren. ITI soll jedoch auch die motorische Symptome des M. Parkinson verbessern.2


Bereits therapeutisch verfügbar ist die kontinuierliche intestinale Levodopa/Carbidopa-Gel-Applikation. Die Verbesserung der motorischen Fluktuationen und Dyskinesien ging in einer offenen Phase-IIIb-Studie mit einer signifikanten Verbesserung der nicht motorischen Symptomatik sowie der Lebensqualität und der Aktivitäten des täglichen Lebens (ADL) einher. Als maßgeblich für die Verbesserung der Lebensqualität und der ADL sehen die Autoren die positive Wirkung auf die Gedächtnisfunktion, die Aufmerksamkeit sowie die Items für Kognition und Affektstatus in der Non-Motor-Symptom Scale (NMSS) an.3

Multiple Sklerose

Die Beteiligung von Vitamin D an der Pathogenese der MS wird intensiv diskutiert. Zu niedrige Vitamin-D-Blutspiegel findet man insbesondere bei schwangeren und laktierenden MS-Patientinnen. Eine US-Arbeitsgruppe untersuchte bei 87 Frauen die Frage, ob eine zu geringe Vitamin-D-Versorgung post partum neue Schübe begünstigt. Der Serumspiegel von 25-Hydroxyvitamin D (25OHD) war signifikant mit dem BMI (p < 0,001) und der Jahreszeit (p < 0,01) assoziiert. Die 25OHD-Serumspiegel waren jedoch nicht mit dem Risiko eines postpartalen Schubes assoziiert, obwohl sie vom dritten Trimester bis post partum signifikant zurückgingen.4

Der hohe Verbreitungsgrad von Smartphones und -watches bietet die Möglichkeit, MS-Patienten aktiv an der Erfassung ihres Gesundheitszustandes zu beteiligen. Dafür spricht eine Interimauswertung der FLOODLIGHT-Studie, in der 76 MS-Patienten und eine Kontrollgruppe von 25 gesunden Probanden über 24 Wochen verschiedene smartphonebasierte Tests zu Kognition, Hand- und Armfunktion sowie Gangfunktion und Körperhaltung durchführten und dokumentierten.

In der ersten Analyse waren die Untersucher mit einer Adhärenz bei allen aktiven Tests von insgesamt 77,36% sehr zufrieden. In allen smartphonebasierten Tests mit Ausnahme des Static Balance Tests (SBT) schnitten die MS-Patienten schlechter ab als die Kontrollen. Bei der Kognition waren die korrekten Antworten im Symbol Digit Modalities Test (SBMT) signifikant assoziiert mit den Ergebnissen auf der Multiple Sclerosis Impact Scale (MSIS-29) bei Studienbeginn.5

Trotz der vielen Neueinführungen in der Therapie der RRMS ist die Forschungspipeline weiterhin gut gefüllt. In der „Emerging Science Session“ wurde eine erste Interimsanalyse der zweijährigen prospektiven, offenen, einarmigen Studie EVOLVE-MS-1 (NCT02634307) zur Sicherheit und Wirksamkeit von ALKS 8700 (auch als BIIB098 bekannt) bei der RRMS vorgestellt. ALKS 8700 ist ein Prodrug, das nach oraler Einnahme in Monomethylfumarat, den aktiven Metaboliten von Dimethylfumarat umgewandelt wird. Bis zum 12. Januar 2018 wurden 528 der geplanten 935 Patienten in die Studien eingeschlossen (Ø 41,3 Jahre; 72% Frauen; MS-Krankheitsdauer Ø 9,7 Jahre; 73% vorbehandelt). Die jährliche Schubrate betrug 0,16. Der Vergleich der MRT-Krankheitszeichen ergab eine Reduktion Gadolinium aufnehmender Läsionen (Gd+) um 80% versus Therapiebeginn (p < 0,0001). Weitere Daten aus den Phase-III-Studienprogramm zu ALKS 8700 sollen folgen.6

Seltene Muskelerkrankungen

Auch die seltenen neurologischen Muskelerkrankungen treten zunehmend aus dem Schatten der Therapieforschung. Nach der Zulassung von Nusinersen als erstem Orphan Drug zur Behandlung der 5q-assoziierten spinalen Muskelatrophie (5q-SMA) wurden jetzt für Patienten mit SMA Typ 1 erste hoffnungsvolle Ergebnisse aus der laufenden offenen, zweiteiligen Multicenterstudie FIREFISH (NCT02913482) zu RG7916, dem bisher am weitesten fortgeschrittenen Vertreter der neuen Substanzklasse der Splicing-Modifier, vorgestellt. RG7916 wird von Roche zusammen mit PTC Therapeutics entwickelt. Prof. Giovanni Baranello, Mailand, zeigte sich optimistisch angesichts der positiven Daten. Die Ergebnisse zeigen nicht nur, dass der Therapieansatz wirksam ist. Auch die Zunahme des vermehrt gebildeten SMN-Proteins um das 2- bis 6,5-Fache sowie die dadurch unerwartet deutliche Verbesserung der motorischen Funktion lässt ihn auf eine lang anhaltende Wirkung hoffen.7

Für Nusinersen stellte Prof. Diana Castro, Dallas, eine Interimsanalyse bis maximal nach 818 Wochen der offenen SHINE-Extensionsstudie (NCT02594124) vor, in der die Langzeitsicherheit und -wirksamkeit untersucht werden. Dabei entspricht das Sicherheitsprofil demjenigen der ENDEAR-Zulassungsstudie. Patienten, die bereits in ENDEAR mit Nusinersen behandelt wurden, verbesserten  sich weiter im HINE-2-Gesamtscore und in speziellen Funktionen im HINE-2-Motor Score wie der Kontrolle der Kopf- und Sitzhaltung sowie der Motorfunktion insgesamt, gemessen mithilfe des CHOP INTEND. Die bisherigen Verläufe zeigen, dass die größten Verbesserungen der Symptomatik zu Therapiebeginn eintreten, bei den Respondern aber auch mit zunehmender Behandlungsdauer eine weitere Zustandsbesserung eintritt.8

Bei der Muskeldystrophie Typ Duchenne könnte Ezutromid eine neue Therapieoption darstellen. Das small molecule ist der erste Vertreter der neuen Wirkstoffklasse der Utrophin-Modulatoren. Das Protein Utrophin ist homolog zu Dystrophin und wird im Bedarfsfall hochreguliert, um bei den Patienten den Mangel an Dystrophin in der Muskulatur auszugleichen. In ersten Auswertungen einer Phase-II-Studie konnte Ezutromid unter einer laufenden stabilen Steroidtherapie die Muskelschädigung verringern. Eine Phase-III-Studie soll 2019 starten.9

Dr. Alexander Kretschmar

Quelle: 70. Jahrestagung der American Academy of Neurology

(AAN), Los Angeles, CA (USA), April 2018

Literatur:
1. Simuni T et al. AAN 2018, Abstract P5.068;
2. Davis RE et al. AAN 2018, Abstract P5.067;
3. Standaert DG et al. AAN 2018, Abstract P5.072
4. Smith JB et al. AAN 2018, Abstract P4.364;
5. Montalban X et al. AAN 2018, Abstract P4.382;
6. Leigh-Pemberton RA et al. AAN 2018, Emerging Science Session 006;
7. Baranello G et al. AAN 2018, Emerging Science Session 004;
8. Castro D et al. AAN 2018, Emerging Science Session 003;
9Muntoni F et al. AAN 2018, Emerging Science Session 007.