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Neurologie-Psychiatrie

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Kopfschmerz & Migräne: Neue Optionen klug einsetzen

Seit etwas mehr als einem Jahr stehen Antikörper gegen Calcitonin-Gene-related peptide (CGRP) bzw. dessen Rezeptor in der Behandlung der Migräne zur Verfügung. Durch diese neuen Medikamente wird sich die künftige Kopfschmerztherapie maßgeblich verändern.

 Migräne ist eine häufige und oftmals auch stark das Leben beeinträchtigende Erkrankung. Die WHO zählt sie sogar zu den am meis­ten beeinträchtigenden nicht lebensbedrohenden Erkrankungen von unter 50-jährigen Menschen. Die Deutsche Migräne- und Kopfschmerzgesellschaft schätzt, dass in Deutschland etwa 18 Millionen Menschen unter einer Migräne leiden.
Die Therapie der Migräne besteht ausnicht­medikamentösen und medikamentösen Behandlungsansätzen. Ausdauersport, Entspannungsverfahren sowie ein regelmäßiger Lebensrhythmus haben sich als wirksame Optionen in der Behandlung erwiesen. Bei etwa einem Drittel der Patienten reichen nicht-medikamentöse Verfahren in Kombination mit einer suffizienten Akuttherapie jedoch nicht aus, sodass medikamentöse Therapien eingesetzt werden müssen.
Als Medikamente standen bislang nur solche zur Verfügung, deren Wirksamkeit bei Migräne sich in anderen Indikationen gezeigt hat, z. B. Antidepressiva oder Antikonvulsiva. Es lässt sich aktuell nicht voraussagen, welcher Patient auf welche medikamentöse Prophylaxe respondiert. Die Wirksamkeit ist für alle Prophylaktika ähnlich, die Auswahl erfolgt primär nach den zu erwartenden Nebenwirkungen und den beim Patienten vorliegenden Kontraindikationen.  Man unterscheidet eine episodische Migräne, bei der weniger als 15 Kopfschmerztage/Monat vorliegen von einer chronischen Migräne, die mindestens 15 Kopfschmerztage/Monat aufweist. Dabei müssen nicht alle Kopfschmerztage typische Migränekopfschmerzen aufweisen, um einer chronischen Migräne zugerechnet werden zu können.

Clusterkopfschmerz: was hilft?
Der Clusterkopfschmerz tritt mit einer 1-Jahresprävalenz von 0,1 bis 0,2% auf. Wie auch bei der Migräne handelt es sich um einen primären Kopfschmerz. Er zeichnet sich durch Kopfschmerzattacken aus, die streng einseitig auf­treten und zwischen 15 und 180 Minuten andauern. Während der Attacken zeigen die Patienten eine Bewegungsunruhe. Oftmals tritt zusätzlich zum Kopfschmerz eine ipsilaterale trigeminoautonome Begleitsymptomatik auf wie Lakrimation, Rhinorrhoe oder nasale Kongestion. Der Clusterkopfschmerz manifestiert sich bei den meisten Betroffenen in seiner episodischen Verlaufsform, d. h. es kommt zu Phasen mit bis zu 8 Clusterattacken pro 24 Stunden („inside bout“), diesen folgen Monate bis Jahre, in denen der Patient auch ohne Medikation vollkommen beschwerdefrei ist („outside bout“).
In der Akuttherapie sind Sauerstoff sowie Zolmitriptan nasal und Sumatriptan s.c. wirksam. Zur Durchbrechung des „bouts“ kann Kortison eingesetzt werden. Ist dies nicht ausreichend wirksam bzw. hält die Schmerzphase länger an, können Verapamil oder alternativ Lithium bis zum Abklingen des „bouts“ eingesetzt werden. Bei einigen Patienten zeigt sich jedoch ein therapierefraktärer Verlauf, und vor allem beim chronischen Clusterkopfschmerz gestaltet sich die Behandlung schwierig.

Aktuell im Fokus: CGRP bei Kopfschmerz
Calcitonin gene related peptide (CGRP) ist ein ubiquitär vorkommendes Neuropeptid, das eine wichtige Rolle bei der Migräne- und Clusterkopfschmerz-Entstehung zu spielen scheint.  Es besitzt starke vasodilatatorische Eigenschaften und wirkt auch an der Entstehung und Aufrechterhaltung neurogener Entzündungen wesentlich mit.
Ein Anstieg von CGRP konnte bei akuten Migräneattacken sowie bei Patienten mit chronischer Migräne nachgewiesen werden. Außerdem lassen sich mit CGRP-Infusionen Migräneattacken auslösen.  Neben seinem Einfluss in der Pathophysiologie der Migräne spielt das CGRP eine wichtige Rolle bei der Blutdruckregulation, der Wundheilung und bei Entzündungen im Darm.

CGRP-Antikörper: Wie schneiden sie ab?
In Deutschland sind aktuell drei CGRP-Antikörper – Erenumab, Fremanezumab und Galcanezumab – in der Behandlung der Migräne zugelassen. Sie haben in großen klinischen Studien ihre Wirksamkeit in der Migränetherapie gezeigt. Die Anwendung erfolgt subkutan und kann durch den Patienten selbstständig zu Hause erfolgen. Die 50%-Responderraten lagen im Einzelnen zwischen 30 und 60%, sodass die Therapie trotz des sicherlich sehr guten Ansprechens bei vielen Patienten nicht zu einer Heilung der Migräne führt.  Bislang liegen keine Vergleichsstudien zwischen den einzelnen CGRP-Antikörpern vor. Die Ergebnisse der klinischen Studien und erste Real-World-Erfahrungen lassen eine ähnliche Wirksamkeit und Verträglichkeit vermuten. Pharmakologisch kann zwischen Antikörpern gegen den CGRP-Rezeptor (Erenumab) und gegen das CGRP-Molekül (Fremanezumab und Galcanezumab) unterschieden werden.
Die Verträglichkeit aller Präparate ist bislang sehr gut – ein wesentlicher Unterschied zu den „alten“ Prophylaktika. Bei diesen hatten Verträglichkeitsprobleme in der Vergangenheit oftmals zu einem Abbrechen der Therapie geführt, und sie erklärten auch die sehr mäßigen Compliance-Raten. Bislang sind lediglich Hautreaktionen an der Injektionsstelle, allergische Reaktionen und Obstipation als relevante Nebenwirkungen der CGRP-Anikörper beschrieben.
Die CGRP-Anikörper führen teilweise schon in der ersten Behandlungswoche zu einer Reduktion der Migräne, bei den „alten“ Prophylak­tika mussten Patienten mehrere Wochen auf den Wirk­eintritt warten, was eine weitere Erklärung für die hohen Abbruchraten darstellt.  Bislang sind keine Interaktionen der CGRP-Antikörper mit anderen Medikamenten bekannt, eine Kombination auch mit anderen Antikörpern ist daher unproblematisch. Die CGRP-Antikörper besitzen keine immunogene Wirksamkeit, sodass Nebenwirkungen wie z. B. eine progressive multifokale Leukenzephalopathie – bei einigen MS-Medikamenten eine befürchtete Nebenwirkung – hier nicht auftreten.  Auch die Akuttherapie kann wie zuvor eingenommen werden.

Verordnung in der Praxis
Head-to-Head-Studien mit den alten Prophylaktika fehlen aktuell noch, sodass auch vor dem Hintergrund des deutlich höheren Preises ver­glichen mit der bisherigen First-Line-Therapie die Er­stattungsfähigkeit zu Lasten der gesetzlichen Krankenkasse auf schwer therapierefraktäre Patienten beschränkt ist.
Laut der aktuellen Leitlinien sollte die Therapie bezüglich der Wirksamkeit nach 3 Monaten evaluiert werden. Als positives Ansprechen gilt dabei eine 50%ige Reduktion der Kopfschmerztage bzw. eine relevante Verbesserung in Lebensqualitäts-Frage­bögen.
Bei guter Wirksamkeit sollte die Therapie für insgesamt 9–12 Monate fortgesetzt werden. Dann kann ein Auslassversuch erwogen werden. Sollte es dann wieder zu einer Zunahme der Beschwerden kommen, kann erneut mit der CGRP-Antikörper-Therapie begonnen werden. Bei mangelnder Wirksamkeit nach 3 Monaten kann erwogen werden, zwischen den einzelnen Antikörpern zu wechseln, wobei hierfür bislang keine wissenschaftlichen Daten vorliegen, die den Nutzen eines solchen Wechsels belegen. Allerdings handelt es sich ja um schwer therapierefraktäre Patienten, denen man sicherlich jede Therapiemöglichkeit offenhalten sollte, wenn diese eine Chance auf Erfolg hat.
Aus pharmakologischer Sicht ist wahrscheinlich ein Wechsel von einem Antikörper gegen den CGRP-Antikörper (Erenumab) auf einen Antikörper gegen das CGRP-Molekül (Fremanezumab, Galcanezumab) sinnvoller als ein Wechsel zwischen den zwei gegen das CGRP-Molekül gerichteten Antikörpern. Inwieweit ein Therapieabstand zwischen den verschiedenen Antikörpern eingehalten werden muss, ist nicht geklärt. Einige Experten bevorzugen eine Therapie­pause von drei Monaten zwischendem Therapiewechsel, andere wechseln direkt vom einen zum anderen Präparat. Bislang sind in beiden Therapievarianten keine relevanten Nebenwirkungen aufgetreten.
Ab diesem Frühjahr steht wahrscheinlich Galcanezumab  auch zur Therapie des episodischen Clusterkopfschmerzes zur Verfügung. Genaue Therapieempfehlungen und die Voraussetzungen zur Erstattungsfähigkeit liegen bislang noch nicht vor. 


Wann gilt ein Migräne-Patient als therapierefraktär?
Damit eine Erstattung durch die gesetzliche Krankenkasse gegeben ist, muss vor einem Einsatz
der CGRP-Antikörper nachgewiesen sein, dass andere Therapieoptionen eine mangelnde Wirksamkeit zeigen bzw. nicht-tolerierbare Nebenwirkungen auftreten oder Kontraindikationen für bestimmte
Präparate vorliegen.
Bei episodischer Migräne sind dies:

  • Amitriptylin
  • Betablocker (Propranolol oder Metoprolol)
  • Flunarizin
  • Topiramat
  • Valproinsäure

Bei chronischer Migräne sind dies:

  • Amitriptylin
  • Betablocker (Propranolol oder Metoprolol)
  • Flunarizin
  • Topiramat
  • Valproinsäure
  • Onabotulinumtoxin

Prof. Dr. med. Dagny Holle-Lee
Leiterin des Westdeutschen
Kopfschmerzzentrums Essen
Leiterin des Schwindelzentrums Essen
Oberärztin der Klinik für Neurologie
Universitätsklinikum Essen