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Medizin

ASH-Jahrestagung in Antlanta
ASH-Jahrestagung im Dezember 2017 in Antlanta/USA
© Westphal

Immuntherapie im Fokus der Hämatologen

Die Jahrestagung der American Society of Hematology (ASH), die traditionell ImDezember in Atlanta stattfindet, ist die weltweit größte Plattform zum wissenschaftlichen Erfahrungsaustausch für Hämatologen. Ein Fokus im Bereich der Hämatoonkologie lag auf der Immuntherapie.

Als großer Hoffnungsträger der Immuntherapie hämatologischer Erkrankungen gilt zurzeit die CAR-T-Zell-Therapie. Bei der akuten lymphatischen Leukämie (ALL) wird sie bereits erfolgreich angewendet. Sie könnte auch bei anderen hämatologischen Erkrankungen einen vielversprechenden Ansatz darstellen, z. B. für das rezidivierte oder refraktäre multiple Myelom (RRMM). Dafür sprechen die Ergebnisse einer Phase-I-Studie (CRB-401), in der ein CAR-Konstrukt der zweiten Generation (bb2121) bei RRMM-Patienten untersucht wurde. Dieses Konstrukt richtet sich gegen das B-Zell-Reifungsantigen (B Cell Maturation Antigen, BCMA), das zur Tumornekrosefaktor-Familie gehört und auf malignen Myelomzellen, Plasmazellen und einigen reifen B-Zellen exprimiert wird. Wie Dr. James N. Kochenderfer, National Cancer Institute, National Institutes of Health Clinical Center, Bethesda, MD (USA), ausführte, könnte dieser Ansatz eine vielversprechende neue Option für RRMM-Patienten eröffnen

Kuratives Potenzial

In der aktuellen Dosiseskalationsstudie wurden insgesamt 21 Patienten mit bb2121 behandelt, die alle eine mehr als 50% BCMA-Expression der MM-Zellen aufwiesen. Die Patienten waren im Mittel mit sieben Linien vorbehandelt, hatten alle eine autologe Stammzelltransplantation erhalten und rund zwei Drittel wiesen ein zytogenetisches Hochrisikoprofil auf. Nach einer Lymphodepletion mit Fludarabin (30 mg/m2) und Cyclophosphamid (300 mg/m2) für drei Tage erfolgte die Infusion mit bb2121. In der Studie wurde ein Standard 3+3 Design verwendet, mit Dosiskonzentrationen von 50, 150, 450, 800 und 1.200 x 106 CAR-T-Zellen. Der mediane Follow-up nach der bb2121-Infusion betrug 15,4 Wochen.

Während der Dosiseskalation wurden keine dosislimitierenden Toxizitäten festgestellt. Bei insgesamt 15 der 21 Studienteilnehmer (71%) trat ein Cytokine-Release-Syndrom (CRS) auf, das bei zwei dieser Patienten stark ausgeprägt war (Grad 3). Die CRS waren gut kontrollierbar und sistierten innerhalb von 24 Stunden. Zur Behandlung wurde bei vier Patienten Tocilizumab eingesetzt, bei einem Patienten kombiniert mit Steroiden. Das CRS trat vermehrt bei Gabe höherer Dosierungen auf, war aber nicht mit der Tumorlast assoziiert, so Kochenderfer.

Bereits Dosierungen von 50 x 106 CAR-T-Zellen erwiesen sich als wirksam. Die Gesamtansprechrate (ORR) betrug 89%. Mit Dosierungen ab 150 x 106 CAR-T-Zellen wurde sogar eine ORR von 100% erreicht und bei keinem dieser Patienten kam es zu einer Progression.
Berdeja JG et al. Abstract #740

Erfolge beim B-Zell-Lymphom

Den Nutzen der CAR-T-Zell-Therapie bei rezidiviertem oder refraktärem diffus großzelligem B-Zell-Lymphom (Diffuse Large B-Cell Lymphoma, DLBCL) untermauern die Ergebnisse der JULIET-Studie (NCT02445248). Das DLBCL ist die häufigste Neoplasie des lymphatischen Systems. Es geht von reifen B-Zellen aus und führt unbehandelt rasch zum Tod.

Die JULIET-Studie schloss 147 DLBCL-Patienten ein, bei denen es nach zwei oder mehr Chemotherapien zum Progress gekommen war und eine autologe Stammzelltransplantation nicht infrage kam oder bereits versagt hatte. Insgesamt 81 Patienten erhielten eine Infusion mit auf CD19-exprimierende B-Zellen ausgerichteten CAR-T-Zellen (Tisagenlecleucel, CTL019). Bei den übrigen Patienten war die CAR-T-Zell-Therapie aus unterschiedlichen Gründen nicht möglich.

Wie Dr. Stephen J. Schuster, Abramson Cancer Center, University of Pennsylvania, Philadelphia, PA, erklärte, hatte eine prädefinierte Interimsanalyse mit einer Gesamtansprechrate (ORR) von 59% (komplettes Ansprechen [CR], 43%; partielles Ansprechen [PR] 16%) bereits vielversprechende Ergebnisse gezeigt. Auf dem ASH stellte Schuster stellte die Daten nach drei Monaten Follow-up vor. Die ORR betrug 53,1% (39,5% CR und 13,6% PR). Für 46 Patienten waren 6-Monats-Daten verfügbar. Hier betrug die CR 30% und die PR 7%. Die Ansprechraten waren über alle geprüften Subgruppen hinweg konsistent. Die Wahrscheinlichkeit, innerhalb von sechs Monaten keinen Rückfall zu erleiden, wurde mit 73,5% (95%-Konfidenzintervall [KI] 52,0–86,6%) errechnet.

Grad-3- oder -4-Nebenwirkungen traten bei insgesamt 86% der Patienten auf, waren aber laut Schuster behandelbar. Bei 58% der infundierten Patienten kam es zu einem CRS (15% Grad 3, 8% Grad 4). Zur CRS-Behandlung wurde in 15% der Fälle Tocilizumab eingesetzt, in 11% Steroide. Es traten keine mit der CAR-T-Zell-Therapie assoziierten Todesfälle auf. In den USA ist Tisagenlecleucel bereits seit Mitte letzten Jahres zugelassen, in der EU ist die Zulassung beantragt.
Schuster SJ et al. Abstract #577

So funktioniert die CAR-T-Zell-Therapie

Für die CAR-T-Zell-Therapie werden T-Zellen aus dem Blut des Patienten gewonnen, die dann im Labor gentechnisch so verändert werden, dass sie chimäre Antigenrezeptoren (Chimeric Antigen Receptor, CAR) auf ihrer Oberfläche bilden, die gegen spezifische Oberflächenproteine von Tumorzellen gerichtet sind. Die so veränderten CAR-T-Zellen werden dem Patienten zurückinfundiert, wo sie sich idealerweise vermehren und zu einer heftigen und lang anhaltenden Immunreaktion gegen die Tumorzellen führen. Eine der häufigsten Nebenwirkungen ist das Zytokin-Freisetzungs-Syndrom (Cytokine-Release Syndrome, CRS). Mit Tocilizumab, einem humanisierten, monoklonalen Antikörper gegen den Interleukin-6-(IL-6-)Rezeptor steht ein effektive Behandlung für das CRS zur Verfügung.

Multiples Myelom: Neues von ASPIRE

Bei Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem multiplem Myelom lohnt sich der frühzeitige Einsatz des Proteasominhibitors Carfilzomib. Dafür sprechen neue Daten der ASPIRE-Studie. Die internationale randomisierte Phase-III-Studie untersuchte die Wirksamkeit und Verträglichkeit der Behandlung mit Carfilzomib plus Lenalidomid/Dexamethason (KRd) im Vergleich zu Lenalidomid/Dexamethason (Rd) bei 792 Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem multiplem Myelom. Die Daten für den primären Endpunkt – progressionsfreies Überleben (PFS) und Ansprechen – wurden in der Primäranalyse publiziert (Stewart AK et al. N Engl J Med 2015; 372: 142–52). Hier hatte sich eine signifikante Überlegenheit des Carfilzomib-haltigen Regime gezeigt (PFS 26,3 Monate vs. 17,6 Monate, HR 0,69, 95%-KI 0,57–0,83, p < 0,0001, ORR 87,1% vs. 66,7%, ≥ CR 31,8% vs. 9,3%)

Auf dem ASH 2017 wurden die Ergebnisse zum sekundären Endpunkt Gesamtüberleben (OS) vorgestellt: Die Zugabe von Carfilzomib zum Rd-Regime führte zu einer signifikanten und klinisch relevanten Verringerung des Sterberisikos um 21%. Die Überlebenszeit wurde um 7,9 Monate verlängert (medianes OS 48,3 Monate für KRd versus 40,4 Monate für Rd, HR 0,79, 95%-KI 0,67–0,95; p = 0,0045). Patienten, die nur eine Vortherapie erhalten hatten, lebten mit KRd im Median 11,4 Monate länger als mit Rd (47,3 versus 35,9 Monate) und 6,5 Monate länger wenn sie bereits zwei oder mehr Therapielinien erhalten hatten (48,8 versus 42,3 Monate). Die maximale OS-Verbesserung von 11 Monaten bei Patienten im ersten Rezidiv spricht für den frühen Einsatz von Carfilzomib. Darüber hinaus profitierten die mit Carfilzomib behandelten Patienten von einer besseren gesundheitsbezogenen Lebensqualität
Stewart AK et al. Abstract #743

Dr. med. Kirsten Westphal

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