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Medizin

EHA-Kongress
Leukämie im Fokus bei EHA-Kongress in Amsterdam
© Shutterstock / Kateryna Kon

EHA: Neue Studiendaten bei CLL und multiplem Myelom

Der 24. Kongress der European Hematology Association (EHA) brach alle bisherigen Rekorde: Mehr als 12.600 Teilnehmer aus 41 europäischen und 82 außereuropäischen Ländern kamen im Amsterdamer Kongresszentrum RAI zusammen, um aktuelle Studienergebnisse zu diskutieren.

Chronisch lymphatische Leukämie: kardiale Komorbiditäten häufig

Dank seiner hohen Effektivität und der insgesamt guten Verträglichkeit kommt der Bruton’s Tyrosinkinase- (BTK) Inhibitor Ibrutinib seit seiner Zulassung bei der chronischen lymphatischen Leukämie (CLL) zunehmend zum Einsatz. Dr. Karin Franck-Larsson, Uppsala, und Mitarbeiter machten allerdings darauf aufmerksam, dass unter der Ibrutinib-Therapie Blutungen und Vorhofflimmern (VHF) auftreten können. Doch gibt es bislang nur limitierte Daten zur Prävalenz kardiovaskulärer Begleiterkrankungen bei CLL-Patienten. Die Arbeitsgruppe wertete daher im Rahmen einer populationsbasierten Studie Daten von 2.078 Patienten aus, bei denen zwischen 2007 und 2010 eine CLL festgestellt worden war. Bei einem knappen Drittel (32,5%) war in den zehn Jahren zuvor bereits eine Herz-Kreislauf-Erkrankung diagnostiziert worden, am häufigsten eine arterielle Hypertonie (22%). Ebenfalls häufig waren VHF (10,7%), KHK (8,5%) und Herzinfarkt (6,4%). Bei 31% der Studienteilnehmer lag bei Start der CLL-Erstlinientherapie eine Herz-Kreislauf-Erkrankung vor, wobei Bluthochdruck mit 14% wiederum am häufigsten war. Rund 1.400 CLL-Patienten hatten keine kardiale Begleiterkrankung. Doch trat bei etwa jedem fünften dieser zunächst herzgesunden Patienten (20,7%) innerhalb von fünf Jahren nach Beginn der Chemoimmuntherapie ein kardiovaskuläres Ereignis auf. Angesichts des häufigeren Einsatzes von BTK-Inhibitoren sollte CLL-Patienten mit kardiovaskulären Begleiterkrankungen besonderes Augenmerk gelten, um ihr Risiko nicht weiter zu steigern.

Neuer BTK-Inhibitor bei der chronisch lymphatischen Leukämie

In der ASCEND-Studie hat sich ein weiterer BTK-Inhibitor bei der CLL als erfolgreich erwiesen. Die Phase-III-Studie schloss 310 vorbehandelte CLL-Patienten ein, die randomisiert entweder mit Acalabrutinib, das in den USA bereits beim Mantelzell-Lymphom zugelassen ist, oder mit Rituximab plus Idelalisib oder plus Bendamustin behandelt wurden. Nach einem medianen Follow-up von 16,2 Monaten wurde im Acalabrutinib-Arm eine signifikante Verbesserung des primären Endpunkts verzeichnet: Die 12-Monatsrate für das progressionsfreie Überleben (PFS) konnte von 68% im Kontrollarm um absolut 20% auf 88% gesteigert werden. Der Unterschied entspricht einer signifikanten Reduktion des Progressionsrisikos um 69% (HR 0,31; p<0,0001). Die Raten für das Gesamtüberleben (OS) lagen nach einem Jahr bei 94% unter Acalabrutinib bzw. 91% bei Kontrollen. Die Ansprechraten unterschieden sich mit 81% bzw. 75% nicht signifikant (p<0,22).

Häufigste Nebenwirkungen des neuen BTK-Inhibitors waren Kopfschmerzen (22%), Neutropenien (19%) und Diarrhöen (18%). Ein VHF entwickelten 5,2%, Blutungen 26% der Patienten. Infektionen vom Grad 3 und Zweitmalignome traten bei 15% bzw. 6,5% der Studienteilnehmer auf. Studienleiter Dr. Paolo Ghia, Mailand,  bewertete die Toxizität von Acalabrutinib insbesondere im Vergleich zu Rituximab/Idelalisib als erheblich geringer. Derzeit wird Acalabrutinib  bei der CLL intensiv weiter geprüft, so u.a. in Kombination mit Venetoclax  und Obinutuzumab.

CAR-T-Zelltherapie bei der CLL geprüft

Ibrutinib und Venetoclax haben die therapeutische Landschaft bei der CLL tiefgreifend verändert. „Die Raten an kompletten Remissionen (CR) und nicht nachweisbarer minimaler Resterkrankung (MRD) insbesondere unter einer Monotherapie bleiben jedoch unbefriedigend“, konstatierte Prof. Dr. Tanya Siddiqi, Duarte. Als neuer Ansatz bei der CLL wird derzeit die CAR- (chimärer Antigenrezeptor) T-Zell-Therapie geprüft, so in der Phase-I-Studie TRANSCEND CLL 004 mit Lisocaptagene-Maraleucel (Liso-cel). Dabei handelt es sich um ein gegen CD19 gerichtetes CAR-T-Zell-Produkt, bei dem CD4-positive und CD8-positive CAR-T-Zellen separat formuliert und den Patienten nach Expansion im Verhältnis 1:1 reinfundiert werden. In TRANSCEND CLL 004 wurden inzwischen 23 Patienten mit refraktärer oder rezidivierter CLL nach Versagen von BTK-Inhibitoren in zwei Dosistufen behandelt Hochrisiko-Patienten hatten bereits mindestens zwei, Patienten mit Standardrisiko mindestens drei Vortherapien erhalten, wobei erstere mit einem Anteil von über 80% in der Mehrheit waren.

Nach median neun Monaten hatten 82% der Patienten auf Liso-cel angesprochen, davon 45,5% mit einer CR. Auch wurden 75% der Studienteilnehmer im Blut, 65% im Knochenmark MRD-negativ. Sowohl Remissionen als auch MRD- Negativität wurden bereits früh bis Studientag 30 beobachtet. Bei der Mehrzahl der Patienten hielten die Remissionen sechs Monate nach Infusion der CAR-T-Zellen noch an. Fünf von sechs Patienten mit einer CR in Studienmonat 6 waren nach neun, drei von ihnen auch nach zwölf Monaten weiterhin in CR.

Häufigste Nebenwirkungen der CAR-T-Zell-Therapie waren Anämien, Thrombozytopenien und Neutropenien. Drei Viertel der Patienten erlebten ein Zytokin-Release-Syndrom, das jedoch nur bei zwei Patienten schwerwiegend ausfiel. Neurologische Ereignisse traten bei neun Patienten auf. Sechs Patienten starben im Studienverlauf; vier dieser Todesfälle waren auf einen Progress zurückzuführen. Sidiqqi bewertete die Aktivität von Liso-cel aufgrund dieser Daten als vielversprechend, die Toxizität als handhabbar. Daher läuft mittlerweile die Rekrutierung für den Phase-II-Teil der Studie an. Außerdem wird der Phase-I-Teil von TRANSCEND CLL 004 um eine separate Kohorte erweitert, in der Patienten mit Liso-cel in Kombination mit Ibrutinib behandelt werden.

Daratumumab als s.c.-Formulierung

Der monoklonale Anti-CD38-Antikörper Daratumumab hat sich in mehreren Studien bei Patienten mit rezidiviertem multiplem Myelom (MM) und bei nicht transplantationsfähigen Patienten mit neu diagnostiziertem MM als effektiv und verträglich erwiesen und wird jetzt auch bei transplantablen MM-Patienten evaluiert. Prof. Dr. Maria-Victoria Mateos, Salamanca, wies jedoch darauf hin, dass Daratumumab langsam infundiert werden muss. Die erste Infusion dauert rund sieben, die zweite und dritte immerhin noch 4,3 bzw. 3,4 Stunden. Zur Optimierung der Daratumumab-Therapie wurde eine s.c.-Formulierung des Antikörpers entwickelt, deren Nicht-Unterlegenheit im Vergleich zur i.v.-Zubereitung in der Phase-III-Studie COLUMBA nachgewiesen wurde. Sie umfasste 518 Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem MM nach mindestens drei Vortherapien, die randomisiert Daratumumab s.c. (1.800 mg) oder die herkömmliche i.v.-Formulierung des Antikörpers (16 mg/kg) erhielten. In beiden Armen wurden median sechs Zyklen verabreicht; auch die relative Dosisintensität war mit 100% identisch. Als vorteilhaft erwies sich jedoch die drastische Verkürzung der Infusionsdauer von sieben bzw. 4,3 Stunden in den ersten zwei Zyklen mit der i.v.-Formulierung  auf jeweils nur fünf Minuten mit der s.c.-Zubereitung.

Primärer Endpunkt von COLUMBA war die Gesamtansprechrate, die sich mit 37,1% im Standardarm und 41,1% unter Daratumumab s.c. nicht unterschied (Abb.). Auch die Raten sehr guter partieller Remissionen und CR  waren in beiden Armen nahezu identisch. Beim koprimären pharmakokinetischen Endpunkt  (maximale Trough-Konzentration an Tag 1 von Zyklus 3) wurden die Nicht-Unterlegenheits-Kriterien ebenfalls erfüllt, betonte Mateos. Beim medianen PFS und der OS-Rate nach sechs Monaten (sekundäre Endpunkte) unterschieden sich beide Armen gleichfalls nicht (6,1 vs. 5,6 Monate bzw. 83% vs. 87,5%). Als großen Vorteil von Daratumumab s.c. neben der verkürzten Infusionsdauer nannte Mateos die bessere Verträglichkeit: So war die Rate an Infusionsreaktionen nur etwa ein Drittel so hoch wie bei i.v.-Gabe (12,7% vs. 34,5%). Entsprechend war die Zufriedenheit der Patienten bei s.c.-Gabe von Daratumumab erheblich höher als im Kontrollarm. Die geringere Belastung durch die Therapie, die bessere Verträglichkeit und die höhere Patientenzufriedenheit sprechen für den zukünftigen Einsatz der der s.c.-Formulierung, resümierte Mateos.

Dr. Katharina Arnheim

Quelle: 24th Congress of EHA, Amsterdam, 13. bis 16. Juni 2019