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Medizin

Symbolbild Menschenmenge
Responder? Derzeit gibt es noch keine prognostischen Biomarker.
© Colourbox

Biologika bei CED: Welcher Patient spricht an?

Biologika haben die Behandlungsoptionen bei Patienten mit chronisch entzündlichen Darmerkrankungen bereichert. Doch nicht alle Patienten sprechen gleichermaßen auf die Therapie an. Wie lässt sich in der Praxis abschätzen, ob im Einzelfall ein Ansprechen wahrscheinlich ist?

Heute stehen dem Arzt für Patienten mit Morbus Crohn oder Colitis ulcerosa effektive Biologika zur Verfügung, darunter mehrere Anti-TNF-Antikörper sowie ein Integrin-Antagonist und ein Anti-Interleukin-12/23-Antikörper. Diese bedeuten einen großen klinischen Fortschritt. Doch gelegentlich herrscht bei ihrem Einsatz noch Zurückhaltung. „Manchmal hört man von Kollegen, dass ein Patient nicht krank genug sei für ein Biologikum, sie reservieren diese für die allerschwersten Verläufe“, so die Erfahrung von Prof. Raja Atreya, Erlangen. „Doch wenn ein Patient eine unzureichend kontrollierte mukosale Entzündung mit Ulzerationen aufweist  und zum Beispiel einen steroidabhängigen Verlauf aufweist, dann qualifiziert er sich ganz klar für diese Therapie.“ Atreya zufolge ist es wichtig, dass ein Patient, der eine Intensivierung der Therapie braucht, diese auch frühzeitig bekommt. Schließlich hinterlässt jede Entzündung Schäden – und wenn man früh agiert, lassen sich bessere Therapieerfolge erzielen.

Beste Response: bei jungen Nichtrauchern mit kurzer Erkrankungsdauer

Die Ansprechraten auf Biologika in der klinischen Praxis sind relativ gut: Unter Real-World-Bedingungen zeigen 35–40% der anti-TNF-naiven Patienten nach Gabe von Anti-TNF-Antikörpern eine Remission, erläutert Atreya. Eine Besserung der Beschwerden werde bei ca. 60% der Patienten erreicht.  Doch bei welchen Patienten sind die Aussichten auf Erfolg besonders gut? Die klinische Erfahrung zeigt, dass junge Patienten besser ansprechen als ältere über 60 Jahre. „Das heißt aber nicht, dass wir den älteren diese Therapie vorenthalten“, betont der Leiter des Schwerpunkts CED.  Auch die Erkrankungsdauer spielt eine Rolle. So ist die Response bei Patienten mit kürzerer Erkrankungsdauer unter zwei Jahren besser als bei Patienten, die bereits über fünf Jahre erkrankt sind. Bei spätem Therapieeinstieg stößt man natürlich auch schon auf strukturelle Änderungen, die eine Remission komplizierter machen.

Ein deutlich vermindertes Ansprechen zeigen außerdem Morbus-Crohn-Patienten, die rauchen. Im Rahmen der Anti-TNF-Antikörper-Therapie kommt es leider häufig vor, dass Patienten ein sekundäres Therapieversagen aufweisen, dass also nach primärem Ansprechen im weiteren Verlauf ein sekundärer Wirkverlust eintritt. Hier kommen vielfältige pharmakokinetische Ursachen infrage. So können sich zum Beispiel Antikörper gegen den Wirkstoff bilden (Anti-Drug-Anti-bodies). Diese neutralisieren letztlich den therapeutisch wirksamen Antikörper, sodass dieser aufgrund der reduzierten Wirkstoffspiegel keine ausreichende Effektivität zeigen kann. Welche Patienten solche Antikörper bilden, ist Atreya zufolge möglicherweise auch genetisch determiniert, hier läuft momentan noch die Forschung. Ebenfalls Gegenstand aktueller Forschungen ist das molekular bedingte Therapieversagen. „Wir konnten zeigen, dass sich hierbei bestimmte Zellen, die gegenüber der eingeleiteten Therapie resistent sind, vermehren und damit den immunologischen Phänotyp der Erkrankung verändern“, erklärt der Oberarzt.  

Potenzielle Marker für gezielte Therapie?

Da sich damit die immunologische Grundsignatur der Erkrankung ändert, wirkt die gestartete Therapie nicht mehr. Wenn man in diesen Bereichen weitere Fortschritte erzielt, wäre es eines Tages eventuell auch möglich, zu erkennen, welcher Patient mit welcher molekularen Signatur für eine bestimmte Therapie geeignet ist.

Mittlerweile spricht auch einiges dafür, dass das Mikrobiom bei der Frage des Ansprechens ebenfalls zu Wort kommt: So ließ sich zeigen, dass Patienten mit höherer Diversität an Bakterien besser auf die Therapie ansprachen. Hier wird es auch interessant sein, ob es möglich ist, bestimmte Bakterienspezies zu identifizieren, die bei Respondern vorhanden sind, bei Non-Respondern hingegen nicht.

Lässt sich der Therapieerfolg nun anhand bestimmter Marker vorhersagen? Ist ein Transfer vom Labor in die Praxis möglich? „Diese ganzen Daten müssen noch verifiziert werden, bevor sie Einzug in die Praxis erhalten können“, gibt Atreya zu bedenken. „Man muss leider sagen: Im Moment haben wir noch keinen Marker zur Verfügung, den wir in der Praxis anwenden können und der die Therapieentscheidung vorgibt.“

Der Patient ist klinisch beschwerdefrei, die endoskopische Kontrolle erfolgt. Wie geht es weiter?

Chronisch entzündliche Darmerkrankungen sind lebenslange Erkrankungen. Wir bekommen die Patienten nicht geheilt, sondern nur symptomfrei, betont Atreya. Wenn man die Therapie absetzt, besteht immer das Risiko für ein Rezidiv. Startet man dann erneut mit einer Therapie, ist nicht garantiert, dass diese wieder genauso gut anschlägt. Vor dem Absetzen des Therapeutikums empfiehlt Atreya, noch im Rahmen einer Darmspiegelung zu verifizieren, ob die Darmschleimhaut gut abgeheilt ist. Zeigt sich hier noch Entzündungsaktivität, ist dies das Signal, nicht ab-zusetzen. „Bei manchen Patienten mit sehr komplizierten Verläufen (z. B. perianalen Fisteln) scheuen wir uns davor, die Therapie zu beenden. Sollte hier erneut ein schlimmer Verlauf auftreten, so lässt sich dieser möglicherweise therapeutisch nicht mehr einfangen“, konstatiert Atreya.


Ansprechen unzureichend oder Wirkverlust: Was tun?

Hier ist zu überlegen, ob man die Wirksamkeit der verabreichten Substanz nicht komplett ausschöpft, indem man das Applikationsintervall verkürzt oder die Dosis erhöht, erklärt Atreya. Bei auch dann fehlendem Ansprechen kann mit dem Wechsel auf eine andere Substanz versucht werden, einen Therapieerfolg zu erzielen.

Bei klinischer Verschlechterung und vor einem Therapiewechsel ist allerdings auch sicherzustellen, dass tatsächlich die aktive Entzündung die Ursache der Beschwerden ist. „Es gibt auch Patienten, denen es schlechter geht, obwohl sie keine endoskopische Entzündung haben“, gibt Atreya zu bedenken.

Schließlich sind auch Kombinationen erwägenswert:  So ist es Atreya zufolge z. B. möglich, Anti-TNF-Antikörper mit Immunsuppressiva wie Azathioprin oder Methotrexat zu kombinieren. Auf diesem Wege lässt sich eventuell auch die Antikörperbildung gegenüber dem therapeutischen Antikörper unterdrücken. Erste Studien untersuchen, ob bei schlechter Prognose und schwerem Verlauf eine Kombination von Biologika zu einer besseren Effektivität führt.

Birgit Bok