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Medizin

CityCube Berlin mit Fahnen
Anfang Mai 2019 fand der Jahreskongress der Deutschen Dermatologischen Gesellschaft im Berliner CityCube statt.
© Storre

DDG 2019: Von Mikrobiom bis Melanom

Sowohl beim malignen Melanom als auch für das Plattenepithel- und Basalzellkarzinom konnten therapeutische Fortschritte und Erkenntnisse aus der Grundlagenforschung unter anderem zum kutanen Mikrobiom gewonnen werden – eine Nachlese zur 50. Jahrestagung der Deutschen Dermatologischen Gesellschaft.

Kutanes Mikrobiom und Hautkrebs

Prof. Dr. Dr. Thomas Bosch, Kiel erläuerte in seinem Vortrag, dass der Mensch ein Meta­organismus (Holobiont) ist, der durch eine komplexe Lebensgemeinschaft mit Milliarden Mikroorganismen definiert ist. Das Mikrobiom gelangt immer mehr in den Fokus der Grundlagenforschung, das derzeit unter anderem der Frage nachgeht, inwieweit das kutane Mikrobiom im Zusammenhang mit Hautkrebs steht. Erste Ergebnisse am Mausmodel deuten darauf hin, dass ähnlich wie bei der Entstehung von Darmkrebs, das vorherrschende und gegebenenfalls veränderte kutane Mikrobiom zur Prädisposition von Hautkrebs beitragen kann, so Bosch1. Die Forscher des Mikrobioms gelangen immer mehr zu der Erkenntnis, dass für den Erhalt der Homöostase, das natürliche Mikrobiom eine wesentliche Rolle spielt. Es besitzt das Potenzial, die Fitness zu erhöhen und die Entstehung von Krankheiten, wie beispielsweise Krebs zu reduzieren2. Wobei die Gesundheit und die Fitness eines Organismus mit der Artenvielfalt des Mikrobioms einhergeht3. Daher ist es für die Gesundheit des Menschen wichtig, die Diversität des natürlichen Mikrobioms zu schützen, schlussfolgerte der Experte.

Neuerungen in der Therapie des fortgeschrittenen Melanoms

Die Mortalitätsraten sind derzeit in Bezug auf das maligne Melanom stabil und in Bezug auf hellen Hautkrebs rückläufig4. Obwohl die Neuerkrankungszahlen von Hautkrebs in Deutschland immer noch jährlich steigen. Dies gilt sowohl für das maligne Melanom als auch für Plattenepithelkarzinom und Basalzellkarzinom. Der Rückgang der Mortalitätsraten ist womöglich ein Indiz dafür, dass Hauttumore frühzeitiger entdeckt werden und mittlerweile effektivere Therapieoptionen zur Verfügung stehen.  Zu den wichtigsten Neuerungen in der Therapie des fortgeschrittenen Melanoms zählen, laut Dr. Katharina Kähler, Leiterin des Hautkrebszentrums am Universitätsklinikum Schleswig-Holstein am Campus Kiel, Immuncheckpoint-Inhibitoren. So stehen beispielsweise seit 2011 CTLA4-Antikörper (z.B. Ipilimumab) und seit 2015 PD1-Antikörper (z.B. Nivolumab, Pembrolizumab) zur Verfügung, die seit 2016 auch in Kombination (z.B. Ipilimumab + Nivolumab) zum Einsatz kommen. Adjuvante Therapieoptionen zum Beispiel mit PD1-Antikörper erfolgen im Anschluss an die operative Entfernung des Primärtumors (Tumorstadien III und IV) mit sämtlichen Metastasen. Bei neueren, neoadjuvanten Therapiestrategien wird ein Patient beispielsweise medikamentös mit den Antikörpern gegen das PD1-Molekül und das CTLA4-Molekül in Kombination behandelt und dann gegebenenfalls die noch vorhandenen Restbefunde des Tumors operativ entfernt. In den Tumorstadien III und IV hat der Patient ein extrem hohes Risiko auf ein Rezidiv, dass mit den derzeitigen Therapieoptionen um bis zu 50% gesenkt werden kann und bei 50% der Patienten ein Langzeitüberleben bei Fernmetastasierung ermöglichen kann5,6.

Nebenwirkungsmanagement bei Immuntherapien

In Bezug auf das Nebenwirkungsmanagement bei Immuntherapien gab Kähler zu bedenken, dass die Toxizität einer Immuncheckpoint-Inhibition in der Kombinationstherapie steigt. So verzeichneten beispielsweise in der Monotherapie mit PD1-Antikörper etwa 21% der Patienten schwere Nebenwirkungen, die in 8% der Fälle zum Therapieabbruch führten. In der Kombination (Ipilimumab + Nivolumab) traten bei circa 59% der Patienten oftmals frühere und schwerere Nebenwirkungen ein, die bei 30% zum Therapieabbruch führten. Grad ≥ 2 Autoimmunitäten verzeichnen 32% der Patienten mit der Kombination und innerhalb einer Monotherapie jeweils zu 6% mit Ipilimumab und neun Prozent mit Nivolumab7.

Früh und regelmäßig auf Symptome achten

Das breite Nebenwirkungsspektrum unter Immuncheckpoint-Inhibition umfasst beispielsweise Autoimmun-Hepatitis, Hauttoxizität (Exanthem, Pruritus, Vitiligo, bullöses Pemphigoid oder Sarkoidose), Pneumonitis oder Autoimmun-Colitis (Perforation, Divertikulitis, Calprotectin im Stuhl), die in 2% bis 5% der Fälle tödlich verlaufen kann. Die Colitis ist damit am häufigsten verantwortlich für einen fatalen Verlauf, schilderte die Expertin8. Um Nebenwirkungen besser zu beherrschen, sind ein intensives Monitoring (u.a. Leber- und Nieren-Werte, Elektrolyte, Schilddrüse; BB, CK sowie Calprotectin im Stuhl) und möglichst frühe Interventionen vorteilhaft. Dementsprechend sollte früh und regelmäßig auf Symptome wie beispielsweise Bauchschmerzen, Durchfall, Kopfschmerzen, Abgeschlagenheit, Fatigue, Hautauschlag, Juckreiz und Husten unter Immuncheckpoint-Inhibition geachtet werden, empfahl die Kähler.  

Weitere Therapiestrategien und Ausblick

Der Einsatz sogenannter MEK/BRAF-Antagonisten bei bestimmten Mutationsmustern stellt einen weiteren therapeutischen Durchbruch bei der Behandlung von Patienten mit einem malignen Melanom dar. Ob eine entsprechende Gen-Mutation vorliegt, wird individuell über eine molekulare Testung festgestellt. Auch hier wird das Rückfallrisiko der Patienten erheblich gesenkt. Vor allem für fortgeschrittene Tumorstadien sind derzeit weitere Antikörper-Therapien, beispielsweise anti-LAG3 (Lymphozyten-Aktivierungsgen 3-Antikörper) in der klinischen Prüfung. 

Dr. Christine Willen

Literatur:
1 Belheouane et al. Microbiome 2017;5:59.
2 Rosshart et al. Cell 2017;171:1015-1028.
3 Gilbert et al. Nat Rev Genet. 2015;16(10):611-622.
4 www.krebsdaten.de/Krebs/DE/Content/Publikationen/Krebs_in_Deutschland/kid_2017/krebs_in_deutschland_2017.pdf.
5 Jeffrey et al. N Engl J Med 2017;377:1824-1835.
6 Eggermont et al. N Engl J Med 2018;378:1789-1801.
7 Wolchok et al. N Engl J Med 2017; 377:1345-1356.
8 Wang et al. JAMA Oncol 2018;4(12):1721-1728.

Quelle:
50. Jahrestagung der Deutschen Dermatologischen Gesellschaft e.V. vom 1.–4. Mai 2019 in Berlin.