Newsletter

Medizin

Graphische Darstellung eines Antikörpers
„Der große Vorteil von Antikörpern ist deren hohe Spezifität. Sie wirken dort, wo sie es sollen, aber auch nur dort – anders als viele der small molecules,“ so Dr. Markus Enzelberger.
© fotolia.com/Design Cells

Einer von Milliarden, oder: Die Reise des Antikörpers

Wie entsteht eigentlich ein humaner Antikörper? Und welche Schritte sind notwendig, um vom Phagen zum Pharmakon zu gelangen? Eine Reportage.

Ein Brodeln und Zischen, wabernde Stickstoffschwaden, eine Armada von Labormitarbeitern, deren weiße Kittel das bläuliche Licht der Mikroskope reflektieren – so oder zumindest annähernd spektakulär hatte ich mir das Labor des Antikörperherstellers MorphoSys vorgestellt. Nun, ich gebe zu, vermutlich wurde mein Bild durch diverse Hollywood-Produktionen geprägt. Denn was mich am Firmensitz in Planegg bei München erwartet, ist das komplette Gegenteil: Ein gut gelaunter und entspannt wirkender Mann, lässig in Jeans und Hemd gekleidet, die langen grauen Haare zum Zopf zusammengebunden, führt mich durch die Laborräume. Andreas Boll ist Mikrobiologe und seit 13 Jahren bei MorphoSys. Er nimmt mich mit in das Herzstück des Unternehmens, das seit nunmehr 25 Jahren an neuartigen Therapieansätzen für schwerstkranke Patienten forscht. Die Idee dahinter: Teile des menschlichen Immunsystems hierfür nutzbar zu machen.

Es ist still, das Licht fällt nur schwach durch die heruntergelassenen Rollos. Tischreihen mit diversen technischen Geräten und Bildschirmen in Ruhezustand vermitteln den Eindruck eines Schul-Chemieraums während der Sommerferien. Doch eines der Geräte ist in Aktion: „Das ist unser Colony-Picker“, erläutert Boll. 96 Nadeln sausen auf eine Agarplatte hinab und nehmen Bakterienkolonien auf. Auf einem Bildschirm überprüft Boll die Ergebnisse. Dieses Picking ist nur einer der vielen Schritte die benötigt werden, um vom Phagen zum Pharmakon zu kommen. Es mag vielleicht auf den ersten Blick nicht so erscheinen, doch ich merke: Hier geschieht Großes!

Von Targets und Pathways

Dr. Markus Enzelberger ist Forschungsvorstand der MorphoSys AG und seit 17 Jahren im Unternehmen tätig. „Die erste Frage auf dem Weg zum Antikörper lautet: Was ist unser Target? Es gilt also einen Angriffspunkt für den Antikörper zu identifizieren“, erklärt Enzelberger. Entspannt sitzt er mir dabei in einem modernen Konferenzraum gegenüber, es duftet nach frischem Kaffee, der zwischen uns aus den Bechern dampft. Am Beispiel der Psoriasis nimmt er mich mit auf die Reise des Antikörpers: In der Haut der von dieser chronisch-entzündlichen Hauterkrankung betroffenen Patienten reichern sich inflammatorische Zellen an, ausgeschüttet von Zytokinen wie zum Beispiel Interleukin(IL)-23. Vorherige therapeutische Ansätze haben diesen Pathway über IL-23  bereits als Target nach dem „Schlüssel-Schloss“-Prinzip genutzt, mit einem Antikörper, der auf dieses bestimmte Zielmolekül gerichtet war. „Man ist lange Zeit davon ausgegangen, dass man das richtige Schloss gefunden hatte.  Jedoch kam es unter der Therapie zu unerwünschten Nebenwirkungen“, führt Enzelberger aus. „Und an diesem Beispiel zeigt sich die Schwierigkeit, das richtige Target zu wählen.“ Denn IL-23 weise mit p40 und p19 zwei Untereinheiten auf, von denen lediglich letztere spezifisch für die Entzündungsreaktionen in der Haut verantwortlich sei. Indem man nun gezielt die Untereinheit p19 von IL-23 als Target adressiere, würden sich die Nebenwirkungen deutlich reduzieren, bei einem verbesserten Therapieansprechen. Ein gewisser Stolz schwingt in Enzelbergers Stimme mit, als er von dieser Entdeckung berichtet – handelt es sich doch um die Erfolgsstory des ersten in den Laboren von MorphoSys im Auftrag eines Partners entdeckten Antikörpers, der es zur Marktreife gebracht hat: Guselkumab ist seit November 2017 für die Therapie der mittelschweren bis schweren Psoriasis zugelassen. Aber greifen wir nicht voraus.

Goldwäscher aus Oberbayern

Der Angriffspunkt ist also identifiziert – wie findet man nun den passenden Antikörper? Hier kommt das sogenannte ‚Panning‘ zum Einsatz, begrifflich angelehnt an die Technik des Goldwaschens. Die MorphoSys AG besitzt zwei große Antikörper-Bibliotheken, HuCAL® und Ylanthia® – erstere umfasst 45 Milliarden zufällige Möglichkeiten von humanen Antikörpern, letztere sogar 130 Milliarden. „Hätte jede Variante die Größe eines Reiskorns, wären 45 beziehungsweise 130 Fünfzig-Meter-Schwimmbecken bis an den Rand gefüllt“, verdeutlicht Enzelberger die schiere Menge an potenziellen Antikörpern. Auch hier geht wieder meine Phantasie mit mir durch: Wo bringt man diese Masse an Antikörpern unter? Die müssen doch bestimmt gekühlt gelagert werden? Die Realität: Alle Varianten sind in einem kleinen Plastik-Röhrchen mit einem Volumen von lediglich zwei Millilitern konzentriert – die Molekularbiologie macht es möglich! Der ‚Panning‘-Prozess dauert zwischen zehn Tagen und drei Wochen. Hierbei wird das  Zielmolekül – in unserem Psoriasis-Beispiel die p19-
Untereinheit von IL-23 – mit der gesamten Antikörper-Bib­liothek kombiniert. „Das kann man sich wie beim Goldwaschen vorstellen: Der Fluss bringt Unmengen an Geröll und Schlamm mit sich, aber es sind auch ein paar wenige, kleine Goldnuggets im Wasser, die man heraussieben kann“, verbildlicht Enzelberger den Prozess. Die nicht an das Zielmolekül bindenden Antikörper werden weggespült, übrig bleibt eine deutlich geringere Zahl an potenziellen Kandidaten. Für diesen Schritt kommt der im Labor vorgeführte Colony-Picker zum Einsatz. „Von den Milliarden an Anikörpern bleiben dann ein paar Tausend über, die der mögliche Schlüssel für die Untereinheit p19 sein können.“  

Der Trick mit dem Phagen-Display

Die Kunst ist es, die Antikörper weiter zu selek­tionieren. Dazu machen sich die Forscher von MorphoSys einen Trick zu Nutze, wie Enzelberger erklärt: „Man kann es sich wie einen Rucksack vorstellen, an dessen Spitze der Antikörper sitzt. In dem Rucksack steckt jeweils der genetische Bauplan des Antikörpers. Der Rucksack ist ein bakterielles Virus und der Bauplan die Antikörper-DNA.“ Bakterien werden mit diesem Virus infiziert und man erhält eine große Anzahl an exakten Kopien des Antikörpers mit seinen Bauplänen – genug, um damit weiterarbeiten zu können. Dieses Prinzip nennt sich Phagen-Display: Der Phage ist ein bakterielles Virus, das Display ist der oben aufgesetzte Antikörper. Damit ist es möglich, innerhalb kürzester Zeit die Erbanlagen der Antikörper zu selektionieren, die spezifisch ins Schloss passen. Dieser Prozess wird mehrfach wiederholt, bis nur noch die wirklich gut haftenden Antikörper, ca. ein paar Hundert, übrig bleiben. Der Bauplan ist nun bekannt und wird auf einen Antikörper geklebt. Bereits an dieser Stelle hat man den vollständigen Immunglobulin G(IgG)-Antikörper, der später vielleicht das Medikament genetisch konstruieren wird.

Wanted: Hohe Affinität und Neutralisierung

Sehr gut, dann ist der Antikörper ja nun fertig, denke ich mir.  Aber Enzelberger fährt fort: „An dieser Stelle der Antikörper-Entwicklung ist man noch längst nicht beim finalen Medikament angekommen.“ Denn der Antikörper muss noch einige Dinge können:  Zum einen muss das Antigen sehr fest und effizient gebunden werden. Die Stärke, mit der ein Antikörper bindet, nennt man Affinität. Daher nehmen die Wissenschaftler diesen Antikörper und bauen ihn so lange genetisch um, bis er hoch affin ist. Dann wird überprüft, ob der Antikörper das Ziel, also p19, nicht nur erkennt sondern auch in der Lage ist, die Signalwirkung des Moleküls zu verhindern. Geschieht dies erfolgreich, spricht man von einem neutralisierenden Antikörper. Diese Eigenschaften lassen sich sehr gut im Reagenzglas testen. Zu diesem Zeitpunkt sind lediglich noch drei bis vier der ursprünglichen potenziellen IgG-Antikörper übrig. Nun geht es an die Produktion in Säugetierzellen, genauer gesagt Eierstockzellen eines Chinesischen Hamsters (CHO). Die menschlichen Antikörper-Erbanlagen werden in die CHO-Zellen übertragen und vermehren sich – ausgehend von der einen Ursprungszelle bis hin zu Milliarden, die den Antikörper produzieren. Es folgt entsprechend der gesetzlichen Zulassungsbestimmungen die präklinische Phase mit Tierversuchen an Mäusen, um die Sicherheit und Reproduzierbarkeit des Antikörpers zu belegen. Anschließend geht es in die Klinischen Studien mit den Phasen I bis III, auf die dann im Idealfall die Marktzulassung folgt. Oftmals wird nach dem ‚proof of concept‘, also dem Moment in dem gezeigt werden konnte, dass der Antikörper wie erhofft wirkt, eine Partnerschaft mit einem Pharmaunternehmen eingegangen, das die enorm kostenintensiven klinischen Phasen fortsetzt.

Erfolgsrate von neun bis zwölf Prozent

Die Reise, die ein Antikörper zurücklegen muss, um letztendlich ein zugelassener Wirkstoff zu sein, beeindruckt mich. Im Schnitt vergehen von der initialen Idee bis zum fertigen Antikörper mindestens zehn Jahre. Die Erfolgsrate, von einer Phase-I-Studie bis zur Zulassung zu gelangen, liegt laut Enzelberger zwischen neun und zwölf Prozent. Rechnet man die Gesamtkosten zusammen, so  können je nach Indikationsgebiet bis zu einer Milliarde Euro benötigt werden, um vom Zielmolekül zum Medikament zu kommen. Was man dann hat, ist eine hochspezifische, moderne Therapieoption, die vielen Patienten Hoffnung auf Heilung macht.

Martha-Luise Storre